多发性硬化症（MS）是中枢神经系统的一种自身免疫性脱髓鞘和神经退行性疾病，并且是导致非创伤性神经系统残疾的主要原因。治疗目标包括：控制急性发作，延缓进行性病情恶化并防止神经系统相关残障等问题。目前，在应对各种形式的MS，尤其是复发性MS方面已经取得了长足进步。就耐受性和依从性而言，一些高效药物的出现让MS的治疗有了更多选择。现在，越来越多的神经学专家建议在MS患者发生永久性残疾之前，应尽早采用药物干预。本文总结了MS治疗的最新进展并对未来的发展方向进行了预测。
背景介绍
多发性硬化症（MS）是一个全球性的疾病问题，其患病率呈上升趋势。在北美、西欧和大洋洲的患病率最高（每10万人中＞例），在赤道附近的国家中患病率最低（每10万人中＜30例）。MS有两个显著的病理特征：①脱髓鞘炎症；②星形胶质细胞增生（神经胶质增生）和神经变性。在临床上，MS疾病进展遵循两种路径：复发型（RMS）或进展型（PMS），其中最常见是RMS，表现为神经功能障碍的离散性发作，达到部分缓解、完全缓解或无缓解。随着时间推移，复发的频率通常会降低，但患者的病情会逐渐恶化，从而导致MS病情不间断地进展，称为继发进展型MS（SPMS）。有不到10％的MS患者从发病开始就经历了进展，这类情况称为原发进展型MS（PPMS）（图1）。基于目前对于MS的认知，在整个疾病复发和进展过程中，几乎所有患者都存在两种病理状态和类似的病程。近年来，研究人员在RMS、PPMS和SPMS的治疗方面取得了巨大的成功，极大地改善了尚未发生残疾的MS患者的生活质量。对于RMS患者，早期应用高效药物疗法，可以最大程度地控制病情的复发和进展。图1MS的自然病程
上图为治疗前RMS的自然病程；下图为接受治疗后MS的病程
诊断
临床表现
MS的症状根据中枢神经系统内病变的位置和严重程度而异。RMS可表现为在数小时至数日内出现急性或亚急性症状，在数周至数月后逐渐自发缓解。而PPMS的特征是从发病开始就逐渐出现症状。表1总结了MS的常见临床和实验室特征。表1MS的常见临床和实验室特征
诊断标准
MS的诊断需要炎症性中枢神经系统损伤的客观证据，并且通常需要确定疾病进展过程中的其他详细信息（表2）。MS诊断标准包括：症状必须持续24小时，发作时间至少间隔1个月，MS诊断的金标准是磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）分析。表2MS的诊断标准
大多数MS患者能观察到MRI影像学异常。其中增强MRI扫描常发现造影剂泄漏，这是由于在MS病变的早期急性炎症发作导致的血脑屏障破坏引起的，这个过程通常持续不到1个月，但T2加权相仍呈持续高信号。脑室周围的病灶分布，如邻近大脑皮层的白质、大脑幕下白质以及脊髓内的病变等，也是MS的特征表现之一。此外，腰椎穿刺术（简称“腰穿”）对MS的诊断有帮助，特别是在不确定以及在发现可疑PPMS的情况下。脑脊液异常可发现单核细胞的胞吞作用和鞘内合成的IgG水平升高。鞘内抗体的产生增加了作为判断MS患者首次发作的标准。治疗进展
疾病修饰疗法
疾病修饰疗法可通过抑制或调节免疫功能来改善MS的进展，主要在MS的复发阶段抑制炎症活性，这在一定程度上改善了患者残疾的发生。最早获批治疗MS的药物是β干扰素（INF-β）和醋酸格拉替雷（Glatirameracetate），主要对抗自身免疫系统疾病的淋巴细胞的活性。这些药物适度降低了MS复发的频率且患者耐受性良好，并很快成为常见处方药物。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂芬戈莫德（Fingolimod）、西尼莫德（Siponimod）和奥扎莫德（Ozanimod）等已被证明在MS治疗中有效。在过去的十年中，MS病理生理学的概念框架发生了变化，从早期的模型（MS是T细胞介导的自身免疫性疾病）到对B细胞重要作用的理解。一系列药物因此被开发，如抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）以及Ocrelizumab和奥法木单抗（Ofatumumab）。尽管针对RMS的药物研究取得了巨大进步，但针对进展型MS的高效疗法的开发仍未得到满足（图2）。图2可能导致进展型MS发生的五种不同病理机制（1）典型的炎症性白质斑块通常与复发有关，但也发生在进展缓慢而无急性发作的患者中。（2）脑膜内富含B细胞的淋巴聚集，常发生在深沟，并伴有皮层脱髓鞘和神经元丢失。（3）慢性斑块逐渐同心扩张导致病变缓慢扩大，表现为前缘边缘小胶质细胞活化、星形胶质细胞增多、树突细胞应激和进行性轴索损伤。（4）遍布中枢神经系统白质的广泛弥漫性小胶质细胞炎症和星形胶质细胞病变，与髓磷脂减少相关密度和持续的轴突损伤。（5）与年龄有关的神经退化。表3已列出部分已获批疾病修饰疗法相关的药物特征和关键数据，为临床医生的治疗提供了参考。表3已获批治疗MS的疾病修饰疗法
RMS的治疗
（1）常规用药
Ocrelizumab是一种针对成熟B细胞表面CD20分子的人源化单克隆抗体，可以选择性地靶向CD20+B细胞，减少B细胞的抗原递呈作用，从而控制炎症反应。自年获批以来，已被广泛应用于治疗MS。Ocrelizumab对RMS患者的复发和无进展生存非常有效，显著减少了白质病变。长期随访结果显示，Ocrelizumab长期使用后并未引起患者肿瘤发生率升高。
利妥昔单抗（Rituximab）是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，初步试验和临床实践发现，它似乎对RMS和PPMS同样有效。因此，尽管从未得到任何监管机构的批准，但利妥昔单抗仍被广泛使用。
奥法木单抗（Ofatumumab）也是一种人源抗CD20单克隆抗体，由于其为皮下注射给药，患者可以在家中自行遵医嘱给药。RMS的Ⅲ期临床试验结果显示，奥法木单抗具有与Ocrelizumab类似的疗效和高度安全性。
那他珠单抗（Natalizumab）是一种人源化单克隆抗体，是α4β1整合素的抑制剂，可抑制淋巴细胞的活性，组织炎症细胞向中枢神经系统转移。那他珠单抗的建议用量为每4周注射一次。临床研究数据显示，那他珠单抗在减少RMS患者的复发和减缓疾病进展方面非常有效。那他珠单抗一般耐受性良好，但对于血清约翰·坎宁安病毒（JCV）抗体水平较高的MS患者来说，那他珠单抗导致进展性多灶性脑白质病的风险较高。因此，那他珠单抗一般只推荐用于JCV抗体阴性的患者。此外，那他珠单抗的另一个缺点是，停用可触发病情反弹，这个问题需要临床医生根据现实情况进行调整。
芬戈莫德（Fingolimod）是第一个被批准用于RMS的口服疗法。它是一种S1P抑制剂，可阻止淋巴细胞从继发性淋巴器官出口，阻断自身反应性淋巴细胞渗入中枢神经系统。芬戈莫德耐受性良好，但也存在一些副作用，如肝功能指标升高和淋巴细胞减少。极少数患者出现房室传导阻滞，黄斑水肿和水痘-带状疱疹感染、隐球菌感染和进行性多灶性脑白质病等。因此，需建议患者用药前应接受眼科检查和水痘病毒疫苗接种。
富马酸二甲酯（DMF）是一种通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路发挥抗炎和细胞保护作用的药物。DMF的耐受性一般良好，但治疗可能引起进展性多灶性脑白质病及淋巴细胞减少，因此建议每6~12个月监测一次淋巴细胞。类似的药物富马酸地洛肟酯（Vumerity）最近已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其同样是通过代谢产物富马酸单甲酯发挥作用。
特立氟胺（Teriflunomide）是来氟米特的活性代谢物，来氟米特是一种用于类风湿性关节炎的免疫抑制药物。特立氟胺可抑制参与嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性，使增生活跃的T、B淋巴细胞等受到抑制，减少免疫球蛋白的产生。特立氟胺主要的用药风险是肝毒性和胎儿致畸的风险。其他常见的不良反应包括头痛、腹泻、恶心、脱发和肝丙氨酸氨基转移酶升高等。
β干扰素（IFN-β）是一种免疫调节制剂。它可以通过下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达,促进抗炎细胞因子合成，并抑制T细胞增殖，从而控制炎症反应。IFN-β可在一定程度上降低MS的复发率和MRI检测到疾病活动，并减缓残疾进展。常见的不良反应较轻，包括流感样症状和皮下注射部位反应等。其副作用通常可以通过非甾体抗炎药物控制。
醋酸格拉替雷（Glatirameracetate）是一种由四种氨基酸组成的任意多肽混合物的醋酸盐。其作用机制可能为调控促炎和抗炎细胞因子的平衡。临床研究数据显示，醋酸格拉替雷可在一定程度上减少MS的复发率，被认为是治疗RMS的可靠替代方案。
（2）非常规用药
一些药物包括米托蒽醌（Mitoxantrone）、阿仑单抗（Alemtuzumab）和克拉屈滨（Cladribine）等被研究证明对于RMS有良好的治疗效果。然而，患者接受治疗后发生的不良事件常常急性发作并且很严重，这限制了它们的使用。此外，越来越多的证据表明，自体造血干细胞移植可以使一部分RMS患者达到长期缓解。但目前，自体造血干细胞移植只推荐用于其他治疗方案皆无效的RMS患者，而对于进展型MS无明显的效果。
进展型MS治疗
（1）SPMS
西尼莫德是一种选择性的S1P调节剂，被批准用于包括SPMS在内的复发型MS，即新近临床复发和/或有新增的或扩大的MRI影像学病变证据的SPMS患者。Ocrelizumab、克拉屈滨和富马酸地洛肟酯也可用于活动期SPMS患者。（2）PPMS
Ocrelizumab是唯一获批用于治疗PPMS的疾病修饰疗法。用法与在RMS中相同。在PPMS人群中，Ocrelizumab可将减少约1/4的进行性功能障碍发生，并改善炎症和退行性疾病活动等。
MS治疗方案的选择
随着MS的治疗手段越来越多，治疗策略更复杂。从以往的经验来看，高剂量β干扰素和醋酸格拉替雷是一线用药首选。但现在我们建议活动性MS患者使用高效的疾病修饰疗法作为一线治疗方案。该方法优于传统的“靶向治疗”方法。观察性研究表明，早期使用高效药物疗法可提升长期疗效。有研究表明，使用Ocrelizumab或其他抗CD20药物可改善MS患者的进展，或对JCV抗体阴性的患者可使用那他珠单抗进行初期治疗。抗CD20疗法是一个不错的选择，其拥有良好的疗效、注射反应较小、安全性可靠且停药后无反弹。因此，伴有MRI影像学提示的新增病灶或病灶扩大的PPMS患者也应考虑使用Ocrelizumab治疗（图3）。图3MS疾病修饰疗法治疗推荐意见
值得注意的是，若出现下列情况，则需要调整或改变用药策略：①1年治疗期内多次复发；②安全问题，如高度怀疑可能与药物相关的严重不良事件；③治疗期间怀孕的妇女应停用疾病修饰疗法（醋酸格拉替雷可用于孕妇）。此外，有证据显示，Ocrelizumab、阿伦单抗和克拉屈滨等药物在药物停用后仍有长期的药效，临床医生应注意延长观察时间。参考文献HauserSL,CreeBAC.TreatmentofMultipleSclerosis:AReview.AmJMed.Dec;(12):-.e2.
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