杨红教授：IBD常规治疗和新药的研发进展
IBD的基础治疗
IBD是一种慢性病，迁延不愈，和糖尿病、高血压一样，伴随患者终身，即意味着患者一生都要与医生打交道，也注定了患者一直要使用各种不同的药物治疗。该病主要分为活动期和缓解期2个阶段。它是由遗传因素、环境因素、肠道菌群等多方面因素的共同作用下，产生的一种免疫调节失衡状态。
IBD的治疗目标是诱导并维持临床缓解及粘膜愈合、防治并发症、改善患者生命质量，IBD的基础治疗用药主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制剂。这些药物都有其各自的局限与副作用，比如：
?氨基水杨酸制剂主要对轻中度IBD患者有效，但并非无毒副作用，患者可能会出现过敏反应、黄疸、腹痛等；
?糖皮质激素相对来说比氨基水杨酸制剂副作用更大，适应证为氨基水杨酸制剂无效的轻中重度溃疡性结肠炎、克罗恩病（CD）的患者。激素副作用广泛，最常见的为感染风险增加、骨质疏松、糖耐量下降等。并且，糖皮质激素另一个局限是仅能用于诱导缓解，而不能作为维持治疗。
?免疫抑制剂的适应证为激素无效或激素依赖的病人，特别是中重度患者的维持治疗。并但是免疫抑制剂的副作用比较显著，比如骨髓抑制等。
?生物制剂的上市给IBD患者带来了希望，尤其是中重度IBD患者。其适应证主要是激素和免疫抑制剂无效或依赖的中重度，或有高危因素的IBD患者。
以抗-TNF药物为首的生物制剂
年，英夫利昔单抗（IFX，一种抗-TNF药物）成为了第一种用于IBD的生物制剂，此后，国际上陆续有多种生物制剂获准用于IBD的治疗。就在今年年初，维多珠单抗、乌司奴单抗也陆续在国内获批。这些生物制剂在国内、国际掀起了生物制剂治疗IBD的井喷时代。但生物制剂并非“神药”，有其优点也有其缺点。
据国际期刊AmJGastroenterol(《美国胃肠病学杂志》)，对于抗-TNF药物，起始治疗时就有30%的患者无应答，原发无应答的原因是这部分IBD患者的疾病发生机制并不是TNF信号通路，因此，抗TNF-α单抗无法阻止病情的延续。而在对起始治疗有应答的患者群体中，每年还有约20%的患者对治疗失去应答，这与药物的免疫原性有关，免疫原性是生物制剂无法避免的弊端。无论哪种单抗，都存在免疫原性的问题。这影响了我们对生物制剂的疗效的期望值。
因此，在近二十年来，虽然不同靶点的生物制剂的面世显著改进了炎症性肠病的治疗格局。但是，真实世界的数据告诉我们，最近十年因溃疡性结肠炎而进行结肠切除术的患者比例并未下降，换言之，炎症性肠病领域仍有较大的，未被满足的临床需求，亟需新的治疗药物的出现以及对目前治疗策略的调整。
为了解决这种巨大的临床需求，弥补生物制剂的不足，研究人员们把目光投向了无免疫原性的小分子药物，小分子药物成为了新兴研发热点。
什么是小分子药物？
与生物制剂相比，优势何在？
生物制剂是一种单克隆抗体，主要是由基因工程细胞产生或从自然物质提纯而来，而小分子药物是由化学合成或从自然物质提纯而来，相对更简单。
从给药途径上比较，生物制剂主要是通过胃肠外途径给药，比如通过静脉或皮下注射的方式给药，而小分子药物可通过可口服给药，因此患者的依从性比较高。
与生物制剂相比，无免疫原性是小分子药物优点，此外，小分子药物半衰期更短，并且价格低廉，更加经济。
目前，IBD小分子药物研发中2个比较热门靶点为JAK-STAT通路和1-磷酸鞘氨醇1型受体（sphingosine-1-phosphatereceptor1,S1PR1），针对这两个靶点进行研发的药物主要包括Janus激酶（JAK）抑制剂和1-磷酸鞘氨醇1型受体（sphingosine-1-phosphatereceptor1,S1PR1）调节剂这两大类。
1JAK抑制剂
在目前已上市或正在进行临床试验的JAK抑制剂中，最为大众所熟悉的为托法替布(托法替尼)，托法替布针对的靶点主要为JAK1、JAK3，其UC的适应证已在美国获批，曾被推荐作为中重度UC的一线治疗，但去年，该药物受到黑框警告，目前适应证已被缩小为对抗TNF拮抗剂无应答或不耐受的中重度UC患者。
总体来说，目前在研及已上市的JAK抑制剂存在血栓形成风险，其他严重的副作用包括感染的风险增加，以及增加恶性肿瘤风险。
2S1PR1调节剂
S1PR1调节剂是除JAK抑制剂外的另一类备受瞩目的，正在IBD领域进行临床研发的小分子药物。
S1P（1-磷酸鞘氨醇）是鞘脂类细胞膜代谢产物，通过与细胞膜表面S1P受体（S1PR）结合，激活不同生物学功能，从而参与调控细胞的增殖、转移和细胞间的相互作用。它在免疫系统、心血管系统、中枢神经系统等组织中发挥重要生物学作用。
S1PR是1-磷酸鞘氨醇受体，它广泛表达于多种器官和组织的淋巴管内皮细胞上，参与多种炎症过程，主要包括免疫细胞的转运和血管屏障功能的调节。它主要包括5种亚型（S1PR1-S1PR5），5种亚型各司其职。
其中S1PR1主要表达于T细胞，参与调控T细胞从淋巴结的迁出，因此靶向作用于该靶点的药物可以抑制炎症性T细胞转移出淋巴结，并减少其进入肠道组织而加剧炎症反应。
图1S1PR1的作用机制
①第一代S1PR调节剂
第一代S1PR调节剂芬戈莫德（Fingolimod）已被FDA批准应用于多发性硬化的治疗，但该药物靶点选择性差，广泛作用于S1PR1、S1PR3、S1PR4、S1PR5，因此副作用相对较大，其中不少副作用的产生是由于药物结合了除S1PR1以外的S1P受体所致。
②第二代S1PR调节剂
第二代S1PR调节剂在第一代的基础上得到了优化，受体亚型选择性得到了显著提高，与S1PR3的亲和力极低，因此，一定程度上避免了肺间质病变等副作用，并且带来更好的疗效。
目前全球在研的第二代S1PR调节剂主要包括三种药物，分别为Ozanimod、Estrasimod和CBP-。
图2目前全球在研的第二代S1PR调节剂
这些药物目前均处于2期或3期的临床试验中，已公布的研究结果理想。
Ozanimod的在中到重度UC患者中的二期研究的疗效数据显示，接受Ozanimod1mg（高剂量组）诱导治疗仅8周，16%的受试者获得临床缓解，57%获得临床应答，34%获得粘膜愈合。而随着治疗周期的延长，在第32周时仍有相等水平比例的受试者获得了持续的临床缓解及应答。
在已公布的Etrasimod2期临床研究数据中，高剂量组（2mg）受试者在治疗12周后，有33%获得临床缓解，41.8%获得内镜改善，19.5%获得粘膜愈合；12周后，高剂量组受试者改良Mayo评分较基线平均下降2.49分。
CBP-是我国自主研发的临床1.1类新药，是我国在世界上的声音，也是第一个在中国开展IBD临床试验的S1PR1调节剂，目前处于2期研究中，研究结果令人期盼。
教授总结
最后，杨红教授在与医脉通的连线中总结道：“随着人们对IBD的认识的深入，越来越多的新药进入研制之中。生物制剂和小分子药物的研发开创了IBD治疗的新时代，为广大患者们带来了希望。但是，产生免疫原性是所有生物制剂面临的普遍问题，若想突破这一瓶颈，小分子药物或可称为生物制剂的替代和补充，究竟哪种药物更甚一筹，哪种药物更适合某种特定患者，应遵循Treat-to-target的个体化治疗理念，这样才能使患者受益更明显。”
杨红
中国协和医院医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师。
年-年在美国国立卫生院访问学者，年9月-11月在美国马里兰大学访问学者。
学术兼职：中华医学会消化病分会炎症性肠病学组委员兼秘书、炎症性肠病青年俱乐部副组长、中华医学会流行病和循征医学学会青年委员会副主任委员、北京医学会消化病分会青年委员会副主任委员、中国医师协会胰腺专委会慢性胰腺炎学组委员。
主要临床研究方向:炎症性肠病和胰腺疾病。
作为主要骨干，完成多项炎症性肠病全国前瞻性多中心诊治研究，北京市多中心消化性溃疡登记研究、北京市多中心炎症性肠病登记研究等。参加多项临床试验研究。
主持多项科研项目：国家自然科学基金、项目子课题、教育部优秀教师基金等，参与卫生部行业专项等多项重大项目。
CBP-简介
CBP-S1PR1调节剂作用机制
CBP-S1PR1调节剂通过诱导S1PR1内化，抑制淋巴细胞离开淋巴结，减少其进入肠道组织。同时，有别于其他淋巴细胞抑制物，该药对淋巴细胞无杀伤作用。停药后可以重新释放淋巴细胞，恢复免疫力。
CBP-国内外健康人I期临床试验结果显示了良好的安全性和耐受性?具有非常高的体内活性，在0.2mg每日一次已经达到理想淋巴细胞抑制效果（70%以上）；
?在0.2mg，0.25mg和0.3mg剂量下有良好的耐受性与安全性。与药物相关的不良事件包括淋巴细胞降低，个别肝酶升高和心动过缓，均属于同类产品共同的临床观察；
?与第一代S1PR1调节剂芬戈莫德(Fingolimod)相比，CBP-具有对淋巴细胞抑制作用起效快，停药后淋巴细胞恢复快的特点(芬戈莫德需要8周恢复)；
?与芬戈莫德不同，CBP-暂未观察到对血压，肺功能，眼底黄斑等副作用。
从研究结果可以看出，CBP-作为新一代S1PR1调节剂，显示了良好的疗效和安全性，为广大IBD患者提供了良好的治疗选择。目前，CBP-正在我国境内开展UC2期临床试验，患者招募项目正在如火如荼的进行中。
CBP-2期临床研究介绍
1.方案设计
目标适应症：中度至重度溃疡性结肠炎（UC）
主要疗效终点：治疗12周后的临床应答率（完整Mayo下降≥3且至少下降30%，便血单项评分下降≥1或=0，1）
次要疗效终点：治疗12周后的临床缓解率（完整Mayo≤2分，并且没有单项评分1分）
2.主要入排标准
3.全球项目进展情况
医院的钱家鸣教授牵头，计划在全球62家中心入组例UC患者。
截止至今日，中国已启动34家中心。
该项目是全球多中心研究，在印度、乌克兰、美国等国家也正在启动中。
此外，中国已通过第一轮数据监察委员会（DMC）会议，会议表示未发现该项研究中非预期的安全性风险，DMC成员一致同意该研究继续进行，无需调整。
4.患者推荐
有意向参与该研究的患者以满足以下条件为佳：
?年龄为18-75岁（含）的男性或女性
?中重度UC（完整Mayo评分≥6）
如您有合适患者愿意参与研究，请您联系医脉通，医院安排筛选。并且，若您通过筛选，研究期间的基础用药美沙拉嗪或激素可接受报销！
如您符合以上要求或有入组意愿，欢迎联系医脉通CBP-研究招募组
1.-转手机：（可加
