视网膜变性（retinaldegeneration），属于视锥、视杆营养不良，以夜盲、视野缩小、眼底骨细胞样色素沉着和光感受器功能不良为特征。
遗传性和年龄相关性视网膜变性（老年性黄斑变性）是目前全球范围内无法治愈的失明的主要原因。全世界有超过万人受到各种形式的视网膜变性的影响。
遗传性视网膜变性通常始于儿童期。年龄相关性黄斑变性（agerelatedmaculardegeneration.AMD）根据是否有异常新生血管的存在，临床上分为湿性（新生血管型）和干性（萎缩型）两种，年龄相关性的黄斑变性（AMD）是一种获得性视网膜变性疾病，通常会影响老年人。遗传性和获得性视网膜变性均会严重损害视力，并最终在多重影响下个体中出现严重的视力丧失或完全失明。
最近Luxturna基因治疗被批准用于治疗因RPE65基因突变引起的遗传性视网膜变性，这为隐性遗传性视网膜变性患者提供了希望。除此之外视网膜变性疾病的细胞替代疗法在再生医学领域具有很大的应用前景，因为可以使用相同的治疗方法，且不需要考虑潜在的遗传性或获得性因素。现代干细胞技术已经从人类干细胞和诱导多能干细胞中研究出了用于视网膜退化研究的临床级细胞疗法。
干细胞移植技术视网膜变性应用策略
图片来自干细胞移植技术在视网膜变性中的应用策略
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瞬时给药策略
使用以非极化方式递送的多能干细胞或眼祖细胞，并提供非选择性神经保护和免疫调节因子，从而提高受移植细胞的生存能力和分泌能力，使其在短时间内达到治疗的效果
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永久性植入策略
使用多能干细胞衍生的视网膜感光细胞或视网膜色素上皮细胞，替代同一类萎缩细胞。
间充质干细胞在治疗视网膜疾病中的潜力
图片来自间充质干细胞（MSCs）治疗视网膜疾病的主要机理
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间充质干细胞(MSCs)的特征
MSCs是目前最常研究的干细胞类型。它们具有多种分化的潜能，可以在体外分化为多种类型的细胞。已经显示，MSCs具有有效的免疫调节和抗炎特性，产生多种细胞因子和生长因子，并有助于组织的愈合和再生。所有这些特征使其成为炎性和退行性疾病的细胞疗法的备选方案。
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MSCs的免疫调节和抗炎特性
MSCs的免疫调节特性由多种机制介导，包括通过细胞间的直接接触，各种免疫调节因子产生，对抗原呈递细胞的负面影响以及调节性T细胞（Tregs）的激活。MSCs的免疫调节作用的复杂性也表现在MSCs可以通过不同机制抑制有丝分裂原和同种异体抗原诱导的淋巴细胞增殖。已经表明，干细胞抑制T和B细胞增殖，产生细胞因子抑制NK细胞增殖和细胞毒性。在动物实验模型中，MSCs的使用可以提高皮肤同种异体移植物的狒狒的存活率，降低小鼠移植物抗宿主疾病的发病率和人类减毒化脓性并发症和抑制自身免疫疾病的发生率和严重性。MSC的这些抑制作用可以通过多种机制介导。此外，MSCs产生许多可对免疫反应产生负面影响的细胞因子。已经表明，干细胞产生转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-6（IL-6），它们可调节抗炎调节性T细胞（Treg）的发展和促炎辅助性T细胞17（Th17）细胞的功能。MSCs产生的细胞因子的光谱取决于它们的活化状态。研究证明，MSCs所在的细胞因子环境会极大地影响其分泌和免疫调节潜能。
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MSCs的抗凋亡特性
患病视网膜中的变性和炎性反应通常与各种细胞因子的局部增强有关。这些分子可以由炎症性免疫细胞或视网膜的活化细胞产生。体外和体内研究表明，提高促炎细胞因子的水平可诱导周围细胞凋亡。此外，慢性炎症与内质网应激有关，这也促进了细胞凋亡的诱导。此外，促炎细胞因子诱导与细胞凋亡有关的各种基因（例如Bcl-2，Bax，p53）的表达。视网膜上的任何损伤都会吸引免疫细胞，这些细胞产生趋化因子和细胞因子，从而增强炎症反应和凋亡反应。因此，抑制局部炎症反应和减少细胞凋亡可能是减轻和抑制视网膜损伤的关键。通过免疫调节的MSCs，抗炎和抗细胞凋亡特性也可以被用于治疗视网膜疾病。最近研究发现在存在诱导细胞凋亡的促炎细胞因子的情况下，MSCs抑制培养的角膜外植体中促凋亡基因的表达并减少凋亡细胞的数量。
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MSCs产生生长因子
MSCs是各种生长和营养因子的高效产生者。生长因子的产生及其旁分泌作用是MSCs治疗作用的主要机制。MSCs产生有助于视网膜再生的生长因子包括肝细胞生长因子（HGF），神经生长因子（NGF），神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），胰岛素样生长因子-1（IGF-1），色素上皮生长因子（PEGF），纤维细胞生长因子（FGF），血小板衍生生长因子（PDGF），表皮生长因子（EGF），血管生成素-1，促红细胞生成素，VEGF和TGF-β。这些因子中的一些是MSCs自发分泌的，并在促炎细胞因子刺激下，它们的产生得以增强。相反，在存在促炎性细胞因子的情况下，其他一些自发产生的细胞因子（例如TGF-β，HGF）的产生会明显减少。研究还表明，MSCs分化为表达视网膜细胞标记物的细胞后，会产生更高水平的某些生长因子。MSCs增强了基因NGF，GDNF和IL-6表达，这表明分化的MSCs在患病的视网膜组织再生中具有更高的潜力。结果表明，光损伤视网膜的上清液可显着促进MSCs分泌神经营养因子，并减慢受损视网膜细胞的凋亡过程。另一项研究表明，在视网膜变性模型中，MSCs的视网膜下移植后，MSCs分泌神经营养因子提高了感光细胞的活力，并维持其正常存活。所有这些研究结果表明，分化成具有视网膜细胞特征的细胞的MSCs具有比未处理的MSCs更高的分泌活性，并且可以具有比原代MSCs更好的再生潜能。
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夏天是一个做不完的梦
干细胞的特征之一是能够分化甚至转分化为不同细胞类型的能力。可分化成眼细胞、角膜样细胞，此外还有数据是关于MSCs分化成神经元或各种类型的视网膜细胞。
Salehi等人已经研究了不同类型的干细胞和MSCs分化为视网膜细胞的能力。例如，从大鼠结膜分离并在牛磺酸下培养的MSCs表达感光细胞和双极细胞的标志物。牛磺酸与激活素A和EGF一起已用于其他研究中，以区分MSCs与感光细胞。在分化条件下培养8-10天的细胞表达Rho和Rlbp基因。研究还表明，注入视网膜下间隙的MSCs能够整合到视网膜中并表达光感受器特异的标志物。其他研究表明，MSCs的移植可显著延缓视网膜变性，促进RPE、视锥细胞和轴突的再生，提高视网膜神经节细胞的存活率。
06
夏天是一个做不完的梦
图片来自间充质干细胞的外囊泡（EVs）和外泌体（Exosome）
除了具有产生几种生长，免疫调节、神经营养因子的能力外，MSCs还释放各种类型的细胞外囊泡（EVs）。例如，在视网膜激光损伤的实验模型中，玻璃体内注射的外囊泡(EVs)与MSCs一样有效地改善了视力。同样，Mead和Tomarev显示，在大鼠视神经挤压模型中，MSCs衍生的外囊泡(EVs)同样具有保护视网膜神经节细胞的功能。
最后，MSCs通过多种机制作用于受损的视网膜细胞，在视网膜变性的临床应用中将起到重要作用。
参考文献：
1.
