美国眼科协会于年发布修订版氯喹（CQ）/羟化氯喹（HCQ）视网膜毒性筛查指南，针对CQ/HCQ视网膜毒性、毒性统计风险及推荐剂量、毒性风险因素及筛查等方面提出详细指导。
CQ及其类似物HCQ广泛用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及一些炎症、皮肤问题，最近被应用于糖尿病、心脏疾病及辅助癌症治疗，但CQ/HCQ均具有视网膜毒性，可对患者视力造成严重威胁。
药物毒性不可逆转，但如果借助恰当的筛查方式，于视网膜色素上皮细胞（RPE）变性前发现毒性损伤，减少或停止使用CQ/HCQ，则中心视力有望保留。
?CQ/HCQ视网膜毒性
1.机制
CQ/HCQ毒性机制尚不清楚，实验显示，高剂量药物可对视网膜细胞代谢产生急性毒作用，但临床慢性毒性作用如何发生仍不明确。临床上，初期损伤作用于光感受器，随着外核层退化，RPE损伤，最终导致患者视力丢失。
2.临床表现
欧洲患者光感受器损伤通常在中央凹（图1），亚洲患者一般在外周黄斑弓形血管附近（图2），非裔、西班牙裔美国人损伤模式与欧洲人类似，但更倾向与外周黄斑牵连。其他种族人数过少，难以得出结论。
3.视力
HCQ毒性初期，患者一般视力正常，无明显视觉症状。若持续用药，功能干扰区域扩大，波及RPE，入侵中央凹中心，就会引发视力丢失。
4.持续毒性
HCQ停药后，毒性仍将持续，因为HCQ可在体内蓄积，机体需花费数月才能将其完全清除。
视网膜毒性的统计风险及推荐剂量
HCQ毒性的总发病率为7.5%，日用剂量是毒性风险的决定性因素，与实际体重而非理想体重高度相关。
人口统计显示，HCQ日用量4～5mg/每千克实际体重毒性累积风险较低。KaplaneMeier曲线显示，患者HCQ日用量≤5mg/每千克实际体重，5年内发病风险为1%，10年内为2%，但20年后迅速上升至约20%。尽管低剂量用药发病风险低，是否有长期使用HCQ的安全剂量仍未知。
?视网膜毒性相关风险因素
日用剂量是毒性风险的决定性因素，其他主要因素及次要因素见表1。
?筛查
1.筛查目的
HCQ/CQ视网膜毒性不可逆，且停药后细胞损伤仍会持续，若发展为视网膜靶心病变，则中央凹逐渐变薄，最终导致视力丢失。但若能在RPE损伤前发现毒性迹象并及时停药，则中心凹不会损伤，筛查目的即在于此。
2.筛查频率
（1）基础筛查
所有长期服用HCQ/CQ的患者用药一年内都应进行基础眼科检查，以确定眼底表观及功能状态，指导用药剂量。视野测试及频域光学相干断层扫描（SDOCT）也很有效，但如果患者无局部黄斑变性及青光眼等异常，则无必要接受。
（2）年筛查
若患者HCQ毒性风险低，用药剂量适宜，则年筛查可延迟至基础筛查5年后。一旦毒性风险升高，患者应立即接受年筛查，由于毒性效应较慢，及时发现便可有效遏制。若有需要，应进一步提高筛查频率。
3.筛查技术
自动视野检查较敏锐，一般可发现早期颞下方黄斑病变（图2a）；SDOCT可显示中央凹感光层局部变薄，这是毒性效应的重要指示（图1c及图2d）；mfERG能有效检测视网膜后极部病变，在毒性反应早期，中央凹及外周黄斑视网膜电图响应较弱（图1b及图2b）；FAF可反映早期中央凹及外周黄斑光感受器损伤（图1d及图2c）。
微视野检查理论上比自动视野测试有效且可靠，但实际操作复杂；自适应光学视网膜成像可显示早期视锥细胞损伤，目前仅用于研究。
?高风险患者及视网膜病患者管理
没有证据表明食疗或药物疗法可预防、治疗或降低HCQ/CQ毒性风险。一些年龄相关性黄斑患者或黄斑营养障碍患者被建议避免过多日晒，服用叶黄素及玉米黄质，以保护中央凹，但这究竟是叶黄素及玉米黄质发挥作用，还是HCQ停用后毒性降低，目前尚无定论。
一旦出现毒性迹象，医师应与患者一同作出停药决定。
?版指南更新之处
1.对于毒性统计风险，版参考文献纳入患者少，仅有严重毒性结果。版参考文献纳入患者名，服用HCQ长达5年，且借助筛查测试在视力恶化前即发现HCQ毒性。
2.版强调累积剂量，即将日用剂量及用药持续时间合并为一个风险指示因素，但相对于日用剂量，持续用药时间评估风险更加精确，故版将二者分开，作为2个风险因素。
3.版将配伍药物它莫西芬作为一个风险因素，因最新研究表明其可将毒性风险提高5倍。
4.版将肝脏疾病作为一项主要风险因素，而将黄斑疾病作为次要因素，版恰好相反，且把年龄从风险因素中去除。
5.版增加了微视野检查及自适应光学视网膜成像2项有价值的新筛查测试。
图1显示一位48岁欧洲女性患者日服HCQ8mg/每千克体重25年后产生中央凹黄斑病变。a显示眼底正常，b为mfERG显示中央凹视网膜电图响应弱，c为SDOCT显示中央凹变薄（箭头所示），d为FAF显示中央凹增强荧光（箭头所示）
图2显示一位42岁中国女性患者严重黄斑变性，患者日服HCQ8mg/每千克体重共8年，之后日用量减半服用2年。a为30-2视野测试显示中央凹外周区局部环状暗点，b为mfERG显示视网膜电图响应弱，而颞下外周黄斑相对较强，c为FAF显示黄斑附近弓形血管增强荧光（左箭头示），周边减弱荧光表明RPE早期（右箭头示），d为SDOCT显示外核层显著丢失（左箭头示），RPE开始发生（右箭头示），与c呼应
编辑：杨洁
投稿邮箱：liufang
dxy.cn预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇