年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究
技术指导原则
年7月
目录
一、概述
（一）背景
（二）目的
（三）适用范围
二、AMD治疗药物临床开发的整体考虑
（一）遵循以目标为导向的原则
（二）进入临床试验的前提
（三）临床药理学研究
1.首次人体试验
2.药代动力学和药效动力学研究
（四）探索性临床试验
（五）确证性临床试验
三、临床试验设计的考虑
（一）总体设计考虑
（二）受试者的选择
（三）对照的选择
（四）再治疗标准的制定
（五）研究周期和访视频率
1.研究周期
2.访视频率
（六）疗效评价
1.探索性临床试验疗效指标
2.确证性临床试验疗效指标
（七）安全性评价
（八）补救治疗与合并用药
四、中英文词汇对照
五、参考文献
一、概述
（一）背景
年龄相关性黄斑变性（Age-RelatedMacularDegeneration，AMD）是引起严重的、不可逆性视力损伤的主要原因。该病可从早期AMD进展为中期AMD(IntermediateAge-RelatedMacularDegeneration，iAMD)，并最终进展为晚期AMD。近十年来，AMD影响了全球大约30%的老年人，多发生于50岁以上人群，偶发于40-50岁人群。流行病学调查显示，AMD致盲者约占全球盲人的8.7%，全球约有万AMD患者，每年约有50万人因为AMD而致盲。我国50岁以上人群早期AMD的患病率在1.7%-9.5%之间，晚期AMD的患病率在0.2%-1%之间。AMD患病率随年龄增长而增高。人口老龄化将导致AMD患病率显著增加。晚期AMD是一种严重疾病，临床迫切需要改善晚期AMD伴随的视功能损伤及延缓AMD进展的药物。AMD已成为新药研发的热点领域。
目前AMD的发病机制尚不完全清楚，一般认为是遗传因素与环境因素交互作用的结果。衰老、代谢减缓以及氧化损伤等导致Bruch膜增厚以及脂褐素沉积，玻璃膜疣形成，并产生慢性炎症刺激进而形成早期AMD。随着病程发展，炎症等反应不断放大，可导致中期AMD。早期AMD患者5年内进展至晚期AMD的风险较低，但是处于中期AMD阶段的患者进展为晚期的风险则大幅提高，甚至可出现地图样萎缩（GeographicAtrophy，GA）。晚期AMD可表现为累及黄斑中心的地图样萎缩（GeographicAtrophy，GA）、或以脉络膜新生血管形成(Choroidalneovascularization，CNV)、出血、渗出为特征的新生血管性年龄相关性黄斑变性(NeovascularAge-relatedMacularDegeneration，nAMD)。
临床尚无延缓AMD进展及用于继发于AMD的地图样萎缩的治疗选择。新生血管性AMD的治疗包括光动力疗法（PhotoDynamicTherapy,PDT）、激光光凝术、玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF）药物、手术（如视网膜下膜取出新生血管膜、黄斑转位术等）等，治疗的选择取决于病变的不同类型和不同阶段。光动力疗法和激光治疗仅可作为保留视力的治疗手段。抗VEGF药物可以稳定并一定程度提高新生血管性AMD患者的视功能。
年龄相关性黄斑变性治疗的首要目标是改善视功能或最大限度地减少患者视功能的丧失或延缓进展。此外，还包括提高疗效、减轻患者治疗负担及增加依从性等。
（二）目的
本指导原则旨在为治疗年龄相关性黄斑变性的化学药物和生物制品的开发提供有关临床试验设计、实施和评价的方法学指导。
新药临床开发应遵循药物临床试验的一般原则，包括国内药物临床试验相关技术指导原则和国际人用药品注册技术协调会（TheInternationalCouncilforHarmonizationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）相关技术指导原则，国内相关技术指导原则有：《药物临床试验的一般考虑指导原则》、《药物临床试验的生物统计学指导原则》、《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《药物相互作用研究指导原则》等。
本指导原则是建议性的，不是新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计和评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需提供支持性和验证性证据。
（三）适用范围
本指导原则主要适用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的新化学药物和生物制品的临床研究，重点讨论伴有视功能损害的晚期AMD(nAMD和／或地图样萎缩)的药物研发和试验设计原则。本指导原则亦对中期AMD治疗药物的研发思路和临床试验设计进行了适当讨论。对于由于其他病因导致的脉络膜新生血管引起的视力损伤也可参考本指导原则相关建议。
二、AMD治疗药物临床开发的整体考虑
（一）遵循以目标为导向的原则
药物临床研发整体策略应以目标为导向，紧密围绕药品说明书的目标内容逐步开展临床试验。临床研究整体计划应能支持对研究药物用于目标适应症人群的获益/风险进行评估。整个临床研发计划要设定明确的终极目标及清晰的逐步递进的研究路径；每个具体的临床试验应以前期研究为基础，设定明确的试验目的，并进行科学的试验设计。
（二）进入临床试验的前提
新药在进行首次人体试验前，应完成充分的非临床药代动力学、药理学和毒理学研究，以预测可能的临床有效性和安全性，并提供支持首次人体试验剂量选择的充分证据及预期暴露的安全范围，以充分保障受试者的安全。
应进行相关的体外药理试验，以充分了解药物的作用机制及其与靶点的相互作用。如，抗VEGF药物与其作用靶点结合的亲和力及效能等参数。应尽可能采用多种动物模型探讨药物的疗效。选择动物模型时，应
