本文原载于《中华眼底病杂志》年第2期
黄斑部脉络膜新生血管（CNV）是影响病理性近视（PM）患者视功能的主要原因之一[1,2]。既往多采用光动力疗法（PDT）治疗CNV，但是PDT治疗PM继发CNV（PM-CNV）的长期疗效并不理想，其原因可能与瘢痕形成有关；此外还可导致视网膜色素上皮（RPE）细胞层撕裂、漆样纹形成等并发症的发生[2]。研究发现，与老年性黄斑变性（AMD）CNV一样，血管内皮生长因子（VEGF）在PM-CNV的发生、发展过程中也具有重要作用[3]。有研究者在PM-CNV患眼房水中检测到VEGF明显升高，提出PM-CNV发生可能是缺氧导致外层视网膜分泌VEGF的结果。因此，抗VEGF药物玻璃体腔注射已成为治疗PM-CNV的主要治疗方法之一。大量多中心临床研究结果显示，雷珠单抗和贝伐单抗治疗AMD具有相似的治疗效果[4,5]。但用于治疗PM-CNV治疗的对比观察报道尚少。我们对比观察了一组PM-CNV患者分别行贝伐单抗和雷珠单抗玻璃体腔注射的治疗效果。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例研究。本研究遵循赫尔辛基宣言；经本院伦理委员会审核批准并告知患者贝伐单抗为超适应证用药并获患者书面知情同意。年1月至年1月在我院检查确诊的PM-CNV患者79例79只眼纳入研究。其中，男性26例26只眼，女性53例53只眼；均为单眼。年龄18～40岁，平均年龄（31.97±8.01）岁；出现症状至接受治疗时的病程为5～96d；平均病程为（31.32±21.36）d。纳入标准[6]：（1）屈光度?6.0D或眼轴长度（AL）26mm；（2）最佳矫正视力（BCVA）0.02；（3）荧光素眼底血管造影（FFA）或吲哚青绿血管造影（ICGA）检查显示黄斑中心凹下或中心凹旁CNV，即中心凹无血管区正下方或距离中心凹无血管区μm；（5）无明显药物治疗禁忌症。排除标准：（1）随访时间24个月；（2）接受过PDT等其他治疗；（3）继发于AMD或外伤、脉络膜炎、遗传性眼病的CNV；（4）伴有黄斑前膜等其他黄斑区疾病；（5）近期有心脑血管梗死病史和严重全身疾病者；（6）严重屈光间质混浊等影响眼底观察的眼部疾病者。
所有患眼均行BCVA、眼压、医学验光、裂隙灯显微镜联合前置镜、直接检眼镜、彩色眼底照相、光相干断层扫描（OCT）、FFA和（或）ICGA检查。采用标准对数视力表行BCVA检查，检查由同一位经验丰富验光师严格按视力矫正的规范程序及操作步骤进行，记录时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力；采用日本Topcon公司非接触式眼压计行眼压检查；采用德国海德堡眼底血管造影仪行眼底彩色照相、FFA和（或）ICGA检查；采用美国蔡司公司CirrusHD-OCT仪行OCT检查，检查由同一位经验丰富技师完成。OCT检查以黄斑为中心，扫描范围6mm×6mm，图像像素×。测量黄斑中心视网膜厚度（CMT），即RPE层内表面到黄斑中心凹视网膜神经上皮层内表面垂直距离；同一患眼每次随访重复检查3次，取平均值作为该次检查的CMT值。
依据患者接受治疗情况将患眼分为贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组，分别为38例38只眼、41例41只眼。贝伐单抗治疗组38例38只眼中，男性12例，占31.6%；女性26例，占68.4%。平均年龄（31.47±7.22）岁；出现症状至接受治疗时的病程5～96d，平均病程（31.32±21.36）d。雷珠单抗治疗组41例41只眼中，男性14例，占34.1%；女性27例，占65.9%。平均年龄（32.44±8.74）岁；出现症状至接受治疗的病程5～96d，平均病程（29.32±19.56）d。两组患者之间平均年龄（t=?0.）、性别构成比（χ2=0.）比较，差异均无统计学意义（P=0.、0.）。两组患眼之间平均logMARBCVA（t=?0.）、眼压值（t=?1.）、CMT值（t=1.）比较，差异均无统计学意义（P=0.、0.、0.）（表1）。
所有患眼均采取每一个月注射1次，连续注射3个月后根据随访情况决定是否重复治疗（PRN）的3＋PRN治疗方案[6,7]。患眼玻璃体腔注射前1d应用地塞米松妥布霉素眼液、左氧氟沙星眼液点眼，4次/d[8]。玻璃体腔注射按照内眼手术要求，严格遵循无菌治疗原则，具体操作参照文献[1]方法。以1ml注射器抽取25.00mg/ml的贝伐单抗0.05ml（含贝伐单抗1.25mg）或10.00mg/ml的雷珠单抗0.05ml（含雷珠单抗0.50mg），于角膜缘后约3.5～4.0mm颞上方垂直于巩膜穿刺注射。注射完毕后无菌棉签压迫注射点，结膜囊涂地塞米松妥布霉素眼膏并遮盖治疗眼。治疗后次日给予地塞米松妥布霉素眼液、左氧氟沙星眼液点眼，4次/d，连续7d。根据随访结果决定是否再次行玻璃体腔注射药物治疗：（1）OCT检查发现黄斑区视网膜内或视网膜下积液持续或复发、浆液性视网膜脱离；（2）FFA检查发现病灶持续性或复发性荧光素渗漏；（3）出现新的视网膜下出血；（4）出现视物变形、中心或旁中心暗点、视力下降超过2行，复查时出现上述一项及以上者行重复治疗。贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组患眼平均注射次数分别为（4.26±1.06）、（4.54±1.16）次；两组患眼平均注射次数比较，差异无统计学意义（t=?1.，P=0.）。贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组玻璃体腔注射次数3次以上者分别为28、30只眼。
治疗后随访时间≥24个月。治疗后1～6个月，每一个月随访1次；6个月以后，每3～6个月随访1次。随访时采用治疗前相同的设备和方法行BCVA、OCT、裂隙灯显微镜联合前置镜、直接检眼镜检查，必要时行FFA和（或）ICGA检查。治疗后1、7d，1个月行眼压检查。对比观察两组患眼治疗后1、7d，1个月眼压变化情况；1、3、6、12、24个月logMARBCVA、CMT变化情况以及与药物和治疗方式相关的眼部和全身不良反应发生情况。末次随访时CMT值较治疗前增加或减少10%记录为CMT增厚或下降，增厚或减少10%以内记录为CMT无变化[9]。
采用SPSS21.0统计学软件行统计学分析处理。数据以均数±标准差（±s）表示。组内治疗前后logMARBCVA、CMT值、眼压值比较，采用单因素重复测量资料的方差分析，两两比较采用配对样本t检验；两组患眼logMARBCVA、CMT值、眼压值与治疗前比较，采用独立样本t检验。P0.05为差异有统计学意义。
2 结果
末次随访时，两组患眼视网膜下出血、黄斑区渗出、黄斑水肿均不同程度减轻或消失。
治疗后1、3、6、12、24个月，贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组患眼平均logMARBCVA与治疗前比较，差异均有统计学意义（F=.，P0.01）；两组患眼之间治疗后不同时间点平均logMARBCVA比较，差异均无统计学意义（F=0.，P=0.）（图1）。与治疗前比较，贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组BCVA提高≥1行为34、36只眼，分别占本组患眼的89.47%、87.80%；无变化为3、5只眼，分别占本组患眼的7.89%、12.20%；下降1行分别为1、0只眼，分别占本组患眼的2.63%、0.00%。
治疗后1、7d，1个月，两组患眼平均眼压值比较，差异无统计学意义（t=?1.、0.07、1.，P0.05）（表2）。
治疗后1、3、6、12、24个月，贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组患眼平均CMT值均较治疗前下降，差异有统计学意义（F=.，P0.01）；两组患眼之间治疗后不同时间点平均CMT值比较，差异均无统计学意义（F=0.，P=0.）（图2）。贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组CMT值下降为36、38只眼，分别占本组患眼的96.74%、92.68%；无变化为2、3只眼，分别占本组患眼的5.26%、7.32%。
贝伐单抗治疗组38只眼中，治疗后1年CNV复发2只眼，再次玻璃体腔重复注射同样剂量的贝伐单抗，随访期间未再次复发。雷珠单抗治疗组41只眼中，治疗后1年CNV复发2只眼，再次玻璃体腔重复注射同样剂量的雷珠单抗，随访期间未再次复发。
随访期间，贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组患眼中，分别有4、3只眼出现结膜下出血，未干预自行吸收；贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组分别有5、6只眼注射后患者诉眼前飘动黑影，2～24h后消失。所有患眼均未出现视网膜脱离、眼内炎、玻璃体积血、白内障、持续性高眼压等与药物或注射相关的眼部并发症，患者亦未发生心脑血管疾病等全身不良反应。
3 讨论
PM-CNV的发病机制目前仍不明确，主要与以下几种主要因素有关，首先是病理性近视AL的延长，会牵拉RPE-Bruch膜脉络膜毛细血管复合体以及使VEGF及色素上皮衍生因子等血管生成因子释放增加，诱导CNV形成；其次，遗传易感性也是CNV形成的重要因素；再次，病理性近视伴CNV的患眼脉络膜低灌注，引起外层视网膜缺氧，也会引起VEGF上调，诱导CNV形成[2,10]。
本研究采用的抗VEGF药物贝伐单抗是重组全长人源抗VEGF单克隆抗体，雷珠单抗是重组人抗VEGF单克隆抗体不含Fc的片段[3]。雷珠单抗高昂的费用使得其应用受到一定限制，贝伐单抗价格相对低廉，故在眼科仍有一定范围的应用。大量多中心临床研究结果显示，雷珠单抗和贝伐单抗在治疗AMD上具有类似的疗效[4,5]，但对于PM-CNV的报道较少，尤其是国内仍缺乏多中心研究[11,12,13]。Nguyen等[14]首次报道2例PM-CNV患者接受贝伐单抗玻璃体腔注射治疗后视力提高、CMT值降低，未发生眼部或全身不良反应。由此抗VEGF药物成为治疗PM-CNV的一种新方法。
目前雷珠单抗在欧盟获得批准用于治疗PM-CNV，雷珠单抗治疗PM-CNV的临床研究为Ⅱ期临床试验（REPAIR）[15]和Ⅲ期多中心随机对照临床试验（RADIANCE）[16]。REPAIR研究入选65例患者按需要治疗，每一个月随访1次，连续随访12个月；患者平均注射次数3次，视力平均提高13.8个字母。RADIANCE研究入选例患者，分为雷珠单抗按需治疗组和PDT治疗组，随访12个月，评估雷珠单抗治疗PM-CNV的有效性和安全性；结果显示，雷珠单抗治疗组疗效优于PDT治疗组，最初使用PDT治疗后转换为雷珠单抗治疗，虽然可提高视力，但不能达到早期雷珠单抗治疗的最佳疗效。因此，早期使用雷珠单抗治疗CNV非常重要。本研究中排除了既往接受过PDT治疗以及合并其他眼部疾病的患者，可更加准确的评估贝伐单抗和雷珠单抗的有效性。
Vadala等[17]应用雷珠单抗治疗了一组PM-CNV患者，在长达36个月的随访期间，患者BCVA均得到一定程度改善。本研究中贝伐单抗治疗组、雷珠单抗治疗组患眼在治疗后1、3、6、12、24个月，平均logMARBCVA均较治疗前提高。Pece等[18]随机对照研究结果显示，PM-CNV患者应用雷珠单抗或贝伐单抗治疗，两者在改善患者BCVA方面差异无统计学意义。本研究不同治疗组患眼之间治疗后不同时间点平均logMARBCVA比较，差异均无统计学意义。但Pece等[18]研究随访时间为12～24个月，短于本研究。本研究随访的24个月中，贝伐单抗和雷珠单抗对于改善BCVA及降低CMT值其差异仍无统计学意义。表明两种药物均可长期维持改善患者视功能。Lai等[6]对PM-CNV患者应用雷珠单抗或贝伐单抗治疗2年的随访中，两种药物对于患者视力改善及玻璃体腔注射次数无明显差异。目前对于贝伐单抗和雷珠单抗治疗PM-CNV的疗效仍存在争议，Iacono等[19]报道雷珠单抗治疗PM-CNV对视力的提高与贝伐单抗无明显差异，但注射次数少于贝伐单抗。本研究中贝伐单抗治疗组和雷珠单抗治疗组注射次数差异无统计学意义。
PM-CNV应用抗VEGF药物治疗方案主要有1＋PRN和3＋PRN[2]。Wang等[7]通过Meta分析对比上述两种治疗方案，1年的随访期间，3＋PRN在改善BCVA方面优于1＋PRN。因此，本研究采用3＋PRN治疗方案。年、年相继发表的RADIANCE[16]和MYRROR[20]多中心随机对照研究结果，更倾向于应用1＋PRN的治疗方案。
对于影响PM-CNV预后的因素尚不明确。Ng等[21]研究发现基线CNV大小、BCVA、病程显著影响BCVA的改善程度，曾苗等[22]研究发现PM-CNV患者BCVA提高程度与治疗前BCVA及注射抗VEGF药物次数呈负相关，与年龄、性别、病程无明显相关。本研究未对患者基线数据与预后进行相关性研究，为本研究不足。
参考文献（略）
（收稿日期：-11-11）
（本文编辑：江影唐健）
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