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本文作者：秦艳，游志鹏，胡娇莉，胡筱勤作者单位： 江西省南昌市，医院眼科（秦艳，游志鹏，胡娇莉，胡筱勤）； 江西省南昌市，南昌大学研究生院医学部（秦艳）
摘要糖尿病性黄斑水肿是糖尿病患者眼部常见的并发症，也是导致糖尿病患者视力损伤的主要原因之一。糖尿病性黄斑水肿治疗方法较多，近年来药物治疗，特别是皮质类固醇药物缓释剂治疗发展迅速。本文就糖尿病性黄斑水肿的药物治疗进展作一综述。糖尿病性视网膜病变是糖尿病严重的并发症之一，糖尿病患者糖代谢异常导致视网膜微血管病变，其主要发病机制是视网膜毛细血管周细胞坏死，血-视网膜屏障功能受损，血管内的成分渗出到组织中，从而引起视网膜病变和功能障碍，可同时累及黄斑部和周边视网膜［1］。糖尿病性黄斑水肿（diabeticmacularedema，DME）是造成糖尿病患者视功能损伤甚至致盲的主要原因之一。金佩瑶等［2］在上海市新泾社区进行的一项流行病学调查发现，2型糖尿病患者糖尿病性视网膜病变的5a发病率为46.89％，DME的5a发病率为19.71％。目前，治疗DME的方法主要包括激光治疗、药物治疗和手术治疗。其中药物治疗主要包括皮质类固醇药物治疗、抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）药物治疗等。皮质类固醇缓释剂因其维持有效药物浓度时间长、操作简单、疗效可靠等特点，成为了近年来研究热点。本文就DME的药物治疗进展进行综述。1皮质类固醇类药物皮质类固醇类药物通过多种机制作用于数个细胞间通路以减轻黄斑水肿，其中最主要的机制为抗炎作用。皮质类激素通过调节细胞表面信号分子表达以及炎症介质和血管源性因子分泌，减少了炎症因子以及VEGF基因的表达，发挥其稳定细胞膜，增强血-视网膜屏障的功能［3］。应用皮质类固醇治疗DME价格低廉、疗效确切。但是注射后出现的峰值药物浓度会对视网膜产生较大的毒性作用，且疗效维持时间较短，需要进行反复的玻璃体内注射，增加了发生操作性并发症的可能。因此，皮质类固醇药物缓释系统成为了当前研究的热点。1.1 曲安奈德 曲安奈德是一种介于白色和米白色之间的结晶性粉末，不溶于水，极易溶于酒精。Beck等［4］比较了玻璃体内注射1mg、4mg曲安奈德和视网膜光凝治疗DME的效果，发现虽然玻璃体内注射曲安奈德对DME患者短期内有明显的疗效，但是远期疗效并不优于传统的激光治疗。同时，在该研究中，1mg组、4mg组及激光组治疗后3a需要接受白内障手术的患者概率分别为31%、46%和83%。由此可见，虽然视网膜激光治疗DME较玻璃体内注射曲安奈德更易出现白内障，但是玻璃体内注射曲安奈德的患者出现白内障的几率也较高，不容忽视。1.2 地塞米松缓释剂 年6月美国FDA批准Ozurdex用于成年人DME治疗。该装置是一种地塞米松玻璃体腔植入剂，可生物降解，无需手术取出［5］。可装载0.7mg地塞米松，持续释放地塞米松约6个月。应用此装置时需以22G推注器经睫状体平坦部注入眼内，再次注射时重复上述操作即可，大大减少了因手术产生的并发症。Malcles等［6］进行了一项包括89例DME患者随访3a的双中心回顾性研究。患者行Ozurdex植入治疗后，在第2个月、第12个月、第24个月及第36个月时，最佳矫正视力平均增长了3.6、4.2、5.3、9.5个字母。第36个月时，提高15个字母以上的人数占总人数的25.4%；平均黄斑中心凹厚度从μm下降至μm（第2个月）、μm（第12个月）、μm（第24个月）、μm（第36个月）。3a中平均植入Ozurdex次数为3.6次，其中再次植入的标准是OCT提示患眼黄斑区存在囊样水肿，10%患者出现一过性的高眼压（≥25mmHg，1kPa=7.5mmHg）。表明Ozurdex植入后可以使DME患者获得长期疗效，且安全性高，疗效确切。尽管接受地塞米松植入剂治疗后部分患者眼压会升高，但大多数患者可使用降眼压药物有效控制眼压［7］。另有一项包括15个研究，例患者参与的评价地塞米松植入剂治疗难治性DME患者疗效的Meta分析表明［8］，玻璃体内注射地塞米松植入剂对于激光或抗VEGF治疗无效的DME患者疗效显著。一项名为BEVORDE的研究［9］对比分析贝伐单抗治疗DME及地塞米松缓释装置治疗DME的疗效，发现在提高患者的视敏度方面，两者的疗效相似，都能取得较好效果。然而，地塞米松植入剂治疗有晶状体的DME患者易导致白内障，因此对有晶状体的DME患者来说，地塞米松植入剂仅为二线药物，而对于人工晶状体眼的患者，地塞米松植入剂可作为一线用药。Shah等［10］发现，虽然地塞米松植入剂与贝伐单抗在提高DME患者视敏度方面疗效相似，但是地塞米松植入剂在黄斑中心凹厚度降低方面的效果较贝伐单抗好。一些使用贝伐单抗治疗不理想的慢性DME患者，使用地塞米松缓释剂可以获得较好的疗效，但是在第6个月时治疗效果有所降低［11］。1.3 醋酸氟轻松缓释剂 醋酸氟轻松有两种缓释装置。Retisert是一种持续释放醋酸氟轻松的植入剂，不可生物降解，大小为5.0mm×2.0mm×1.5mm，装载0.59mg醋酸氟轻松，以约每天0.5μg的速率释放醋酸氟轻松达30个月。Retisert经睫状体平坦部切口植入到玻璃体腔，用缝线固定于相应的巩膜上。Iluvien是另一种醋酸氟轻松玻璃体内植入剂，不可生物降解，外观为棒状，大小为3.50mm×0.37mm，通过25G针头将其从睫状体平坦部注入玻璃体腔，不需要手术缝合，与Retisert相比创伤更小。以约每天0.2μg的速率释放醋酸氟轻松达3a。其中Iluvien在许多欧洲的国家已经被批准用于DME的治疗［12］。Ei-Ghrabbly等［13］对一些应用Iluvien玻璃体腔植入治疗慢性难治性DME的患者进行了观察分析。研究表明从第3个月开始，患者最佳矫正视力及黄斑中心凹厚度都得到了明显的改善，这种效应在整个观察期都持续存在。到12个月时，患者黄斑中心凹厚度对比基线下降的总平均值为μm，最佳矫正视力提高的总平均值为5.1个字母。由此装置导致的高眼压基本可以使用降眼压药物得到控制。Figueira等［14］的研究也证实了Ei-Ghrabbly等［13］的研究结果，并且发现应用Iluvien玻璃体腔植入治疗人工晶状体眼的DME患者最佳矫正视力提高较有晶状体眼的DME患者更明显。另外，Parrish等［15］发现使用Iluvien玻璃体腔植入治疗的DME患者并未出现明显的青光眼性视神经改变。因此，对一些激光治疗、抗VEGF治疗无效的慢性难治性DME患者来说，Iluvien玻璃体腔植入治疗是一种安全有效的方法。此外，Meireles等［16］发现对行前段玻璃体切割术的DME患者给予Iluvien玻璃体腔植入治疗也可以提高患者最佳矫正视力，减轻黄斑水肿。Wykoff等［17］在一项为期36个月的研究中发现，玻璃体内植入醋酸氟轻松可以延长非增殖期糖尿病视网膜病变向增殖期糖尿病视网膜病变发展的时间，从而减慢了糖尿病视网膜疾病的进展。2抗VEGF治疗VEGF与其受体结合所形成的复合物，可导致视网膜血管内皮细胞增殖和新生血管形成。因此，VEGF是DME发生发展的重要因子，抗VEGF药物是治疗DME的重要方法［18］。目前在玻璃体内应用的抗VEGF复合物包括哌咖他尼钠、雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普和康柏西普等药物。2.1 哌咖他尼钠 哌咖他尼钠（Pegaptanib，商品名Macugen）是最早应用于DME治疗的抗VEGF药物，是一个由28个核苷酸组成的RNA适配体，哌咖他尼钠对于VEGF结构当中的纤维连接蛋白肝素结合域多肽具有极高的亲和力，能特异性结合纤维连接蛋白肝素结合域多肽，阻止VEGF与其受体结合，产生生物效应［19］，然而哌咖他尼钠作用靶点单一，抗VEGF作用有限，生产成本高，目前已不作为治疗DME的主要药物。2.2 贝伐单抗 贝伐单抗（Bevacizumab，商品Avastin）是人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体，可阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGFR1和VEGFR2结合，使内源化的VEGF生物活性失效，从而抑制新生血管生成并降低视网膜血管通透性［20］。Vyas等［21］发现，玻璃体内注射贝伐单抗后6周，患者的最佳矫正视力及黄斑中心凹厚度可达到最大程度的改善。3个月时改善程度会略有降低，6-12周重复进行玻璃体内贝伐单抗注射，对最佳矫正视力的提高及黄斑中心凹厚度的降低能起到稳定的效果。使用贝伐单抗玻璃体内注射治疗DME患者时，联合曲安奈德后Tenon囊下注射，不仅可以增强治疗效果，还可以减少贝伐单抗的注射次数［22］。使用贝伐单抗治疗难治性DME可以达到显著的效果，且贝伐单抗+激光治疗难治性黄斑水肿的效果优于单纯贝伐单抗治疗［23］。2.3 雷珠单抗 雷珠单抗（Ranibizumab，商品名Lucentis）是一个重组人源化单克隆抗体片段，与VEGF具有高度亲和力，其亲和力约为Bevacizumab的5~10倍。在血管内皮细胞表面与有活性的VEGF-A所有亚型结合部位结合，阻碍VEGF-A与其受体（VEGFR1和VEGFR2）结合，从而抑制血管内皮细胞增殖、血液渗出和新生血管形成［24］。目前美国FDA已批准其用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性和DME。年，中华医学会眼底病学组召开的DME专家顾问会针对抗VEGF药物治疗DME的方案提出了建议。建议采用每月玻璃体内注射1次，连续3个月后根据病情调整用药方案，即3+prn方式，病情稳定后可2~3个月随访1次［25］。Boyer等［26］发现玻璃体内注射雷珠单抗可以显著提高DME患者的最佳矫正视力，降低黄斑中心凹厚度，并且眼内炎及其他严重并发症发生几率亦降低。故玻璃体内注射雷珠单抗对DME患者来说是一种安全有效的治疗方法。一项包含了7篇随机对照试验的Meta分析［27］评估了单用雷珠单抗治疗、雷珠单抗+激光治疗、单用激光治疗的疗效。在最佳矫正视力改善和黄斑中心凹厚度降低方面，前两者的效果明显优于后者，但单用雷珠单抗治疗与雷珠单抗+激光治疗在改善最佳矫正视力及降低黄斑中心凹厚度方面无明显差异。微脉冲激光联合玻璃体内注射雷珠单抗治疗DME，可以减少雷珠单抗的注射次数［28］。对于一些使用贝伐单抗治疗黄斑水肿不理想的患者，使用雷珠单抗治疗是一个不错的选择［29］。2.4 阿柏西普 阿柏西普（Aflibercept又称VEGF-Trap）由人VEGFR1和VEGFR2与人IgGFc段相融合而成，亲和力高，与VEGF结合紧密，可与所有VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子结合［30］。Heier等［31］发现，对DME患者来说，每4周注射1次阿柏西普及每8周注射1次康柏西普在最佳矫正视力提高及黄斑中心凹厚度改善效果方面均优于单纯激光治疗。且玻璃体内注射阿柏西普对患者的糖尿病视网膜病变有一定程度的改善作用。一些DME患者在行黄斑区激光治疗术后出现视力下降，Wykoff等［32］发现在视力下降超过24周的这类患者玻璃体内注射阿柏西普可以提高患者视力，因此玻璃体内注射阿柏西普亦可以作为一项提高视力的补救措施。2.5 康柏西普 康柏西普（Conbercept又称KH）为一种可结合所有VEGF-A亚型的融合蛋白，是一种潜在的抑制新生血管形成的药物，也是我国新研发的药物，可有效提高DME患者视力，降低黄斑中心凹厚度［33］。Xu等［34］进行了一项回顾性的研究，对比分析了玻璃体内单独注射康柏西普以及玻璃体内注射康柏西普联合改良格栅样激光治疗难治性黄斑水肿的疗效，发现两者在提高患者最佳矫正视力及降低黄斑中心凹厚度方面都能取得不错的疗效，且康柏西普联合改良格栅样激光治疗能减少玻璃体内注射次数。Qiao等［35］在一项前瞻性研究中发现，对处于增殖期糖尿病视网膜病变的DME患者来说，玻璃体内注射康柏西普可有效提高患者的最佳矫正视力，降低黄斑中心凹厚度。现阶段关于康柏西普治疗DME的报道较少，我们需要更大样本的临床试验及更多的报道来证实康柏西普治疗DME的效果，以期为DME患者提供更多有效且价格低廉的治疗方案。3肿瘤坏死因子拮抗剂很多研究证实亚临床性炎症反应在DME的发展中起到了重要的作用。肿瘤坏死因子是一种促炎因子，可以加重炎症反应，破坏视网膜内外屏障，增加视网膜血管渗出，在DME形成机制中起到关键作用［36］。肿瘤坏死因子拮抗剂主要有依那西普（etanercept）、英夫利昔（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）。其中有关依那西普治疗DME的报道较少，一项小样本的研究发现依那西普对难治性DME无明显的疗效［37］。Wu等［38］在一项研究中发现阿达木单抗对难治性DME亦无明显疗效，但Arevalo等［39］发现，阿达木单抗联合贝伐单抗治疗难治性DME能取得一定效果。英夫利昔单抗是一种特异性阻断肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合型单克隆抗体。Sfikakis等［40］在一项研究中将已经接受过至少两次激光治疗的DME患者分为两组，在第0、2、6、14周时对A组患者静脉注射英夫利昔单抗（5mg·kg-1），B组注射安慰剂；在第16、18、22、30周时对A组患者静脉注射安慰剂，B组注射英夫利昔单抗（5mg·kg-1）。在第16周时，A组患者最佳矫正视力从23.5±10.3升高至30.4±13.4，使用安慰剂后，最佳矫正视力未见明显变化（至安慰剂治疗结束时）。而在第16周时，先使用安慰剂治疗的B组患者最佳矫正视力从31.6±5.1降低至28.8±11.6，至英夫利昔单抗治疗结束时，最佳矫正视力提高至35.4±11.2。可见静脉注射英夫利昔单抗对治疗难治性DME有一定的帮助。另外，Wu等［38］进行了一项多中心的回顾性研究，将患有难治性DME的患者分为两组，向患者玻璃体内分别注射英夫利昔单抗1.0mg（0.05mL）及英夫利昔单抗2.0mg（0.10mL），结果显示，至第3个月时，两组受试者都未获得良好的疗效，甚至42%的患者在玻璃体内注射英夫利昔单抗2.0mg发展为严重的葡萄膜炎。由此可见，英夫利昔单抗治疗DME的效果尚存在争议，需要更多临床试验来进一步证实。4展望尽管目前在治疗DME方面已经取得了巨大的进展，但每一种治疗方法都有不足之处，如何降低不良反应发生率，减少重复治疗次数，增加治疗的安全性是未来研究的主要方向。同时，随着对DME发病机制的研究不断深入，更加安全有效的治疗方法将会不断出现。参考文献略
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