老年性黄斑变性又称为年龄相关性黄斑变性(AMD)，是50岁以上人群视力丧失的重要原因，世界卫生组织称新生血管性老年性黄斑变性(nAMD)已成为全球失明的主要原因之一。nAMD的特点是视网膜下脉络膜新生血管(CNV)的形成，并导致渗出、出血、视网膜水肿等，严重损害视力。其发病的主要危险因素包括个体因素、环境因素、眼部相关因素和全身因素等。而血管内皮生长因子(VEGF)是nAMD发生发展的重要原因，随着抗VEGF药物在眼部的临床应用，使nAMD患者的视觉质量得到显著改善，抗VEGF药物已成为nAMD的一线治疗方法。本文就nAMD的危险因素及治疗进展进行综述。
老年性黄斑变性又称为年龄相关性黄斑变性(AMD)，分为渗出性(湿性)和非渗出性(干性)两类，脉络膜新生血管(CNV)是“渗出性”或“湿性”AMD的标志，与患者的视力丧失关系密切。随着全球人口老龄化的发展，AMD的患病率也逐年增长。AMD的患病机制及病因尚未完全明确，其主要危险因素有个体、环境、眼部相关及全身因素等。血管内皮生长因子(VEGF)是促进nAMD发生发展的最重要细胞因子。VEGF-A可与血管内皮细胞上的VEGF受体1和VEGF受体2结合，诱导细胞内酪氨酸激酶途径，是CNV生长和维持的重要组成部分。随着药物抑制VEGF在眼部的临床应用，nAMD患者的视觉效果得到显著改善，抗VEGF药物目前已成为新生血管性AMD的一线治疗方案。本文就nAMD的危险因素及治疗进展作出综述，旨在控制疾病发生的危险因素，减轻nAMD对视力的损害。
一、危险因素
(一)个体因素
1.年龄:Cachulo等的研究称;在控制混杂因素后，年龄是早期和晚期AMD发病的重要独立的危险因素。脉络膜血管的阻力随着年龄增加而逐渐增高，导致眼部血液供应的减少以及静脉压的增高，致使脉络膜毛细血管的压力上升;同时，随着年龄的增加，Bruch膜的厚度也逐渐增加并且破裂，此外VEGF可促进新生血管生长等的作用均可导致CNV的发生发展，nAMD发生发展过程中这些因素与年龄增加均关系密切。
2.性别:性别差异是否确定是AMD发病的危险因素，目前尚无定论。Klein等的研究发现，内源性雌激素缺乏与早期AMD患病率的增加有关，此外，外源性雌激素的使用与晚期AMD发病风险降低有一定关联性。女性的平均寿命比男性更长，AMD的患病率可能更高，但男性吸烟患者nAMD的发病率明显较女性更高，因此性别差异仍待更进一步研究。
3.种族:刘宁朴报道称，相较于白色人种，中国人群无论早期AMD或晚期AMD的发病风险均较低。在现有大多数的流行病学研究中，均表明了白色人种的AMD患病率比黑色人种的AMD患病率更高，这些差异提示了种族因素是AMD发病的一项重要危险因素。
4.文化水平:受教育水平及经济地位较高的人群，可能更加注重自身健康，并且能更加均衡地摄入膳食营养，此外，文化水平较低的人群所从事的工作可能会导致其接受更多的日光暴露，因此文化水平较高的人群患AMD的风险相对较低，但两者之间的具体联系尚未完全确定。
(二)环境因素
1.吸烟:侯慧媛等表示，与非吸烟人群相比，吸烟人群发生AMD的风险明显增加。吸烟可减少血清中高密度脂蛋白(HDL)引起高血脂，增加血液中血小板的聚合及纤维蛋白原的水平，增加氧化应激及脂质过氧化，减少血浆中抗氧化剂的水平，促进CNV的形成及发展，因此可通过推广戒烟而减少AMD的发病。
2.饮酒:适量饮酒和AMD的发病之间并无明显相关性，但大量饮酒可增加患AMD的风险且更可能发展至晚期。大量饮酒人群AMD的患病率较高，同时发生视网膜色素上皮脱离的风险也更高。
3.日光暴露:随着日光暴露的增多，AMD发病的风险也可能随之显著增高。过多的日光暴露导致视网膜色素上皮细胞的损害，致使黄斑区脂褐素的沉积，及视网膜光感受器细胞发生损伤凋亡。
4.饮食习惯:抗氧化剂如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质等可能与视网膜的生理功能相关。有研究发现，AMD患者服用多种维生素、抗氧化剂和矿物质等可一定程度上延缓病情的进展。但是抗氧化剂的使用与早期AMD发生率之间的关联尚不明确。
(三)眼部因素
1.屈光不正:北京眼病研究的结果表示，在成年汉族人群中，除外年龄因素，远视屈光不正是AMD发生的最常见的危险因素。但也有其他研究表示屈光状态与AMD的患病率之间关联性仍不能确定，因此仍需要更大样本量的深入研究以探讨两者之间的关联性。
2.虹膜颜色:黑色素可捕获自由基并抗血管生成，深色虹膜人群体内的黑色素水平相较于浅色虹膜人群更高，因此可减少视网膜组织因过多的日光暴露而导致的氧化损伤。Holz等通过病例对照研究表示，与浅色虹膜人群相比，棕色虹膜人群发生早期及晚期AMD的风险相对降低。
3.白内障手术:Freeman等的研究发现，白内障手术可能与晚期AMD的发生率增加有关，而严重的白内障也有可能与晚期AMD的患病率增高相关。但也有其他研究表示白内障手术与AMD的发病之间并无显著关联，目前仍无法得出可靠结论。
(四)全身因素
1．高血压:曹翠萍等的研究表明AMD的发生与升高的收缩压或舒张压之间相关。但也有其他学者提出降压药的应用使AMD的发病风险增加，因此究竟是降血压药物亦或是高血压病增加AMD发病的风险，仍需更进一步探究。
2．糖尿病:糖尿病作为AMD发病的另一重要的危险因素，其改变了局部的血液动力学，使氧化应激增加，糖化终产物的蓄积等导致了AMD的发生及发展。
3.血脂水平:有研究报道称，血清中胆固醇水平增加的人群发生AMD的风险增加2.2倍。然而，迄今为止，流行病学的研究并未能有充足的证据以证明两者之间的关联性，同时临床中使用的他汀类等降血脂药物是否能对AMD的发生发展有保护作用，这些问题仍无明确解答。
二、治疗方法
1.激光光凝:(图书管注：略)
2.光动力疗法:(图书管注：略)
3.手术治疗:(图书管注：略)
4．药物治疗:抗VEGF药物
哌加他尼(pegaptanib):哌加他尼是第一个被FDA批准用于治疗nAMD的选择性VEGF抑制剂。VISION试验随机选取名患者每6周接受3个剂量的哌加他尼或安慰剂注射，所有剂量均耐受良好，在54周时，70%接受0.3mg哌加他尼注射的患者视力丧失少于15个字母。哌加他尼的疗效与PDT的疗效相似或稍优，但其缺点为不能使患者的视力得到改善。
雷珠单抗(ranibizumab):雷珠单抗是一种对VEGF-A具有高亲和力的重组人单克隆抗体，可与所有VEGF-A亚型结合。与贝伐单抗相比，它具有更小的分子量(76kDa)和更短的玻璃体腔内半衰期，因此对视网膜有更好的渗透性。
雷珠单抗于年被美国FDA批准用于所有类型的nAMD的治疗，是第一种能提高nAMD患者视力的治疗方法。HAＲBOＲ研究发现接受雷珠单抗玻璃体腔内注射的患者，术后视力可有一定提高，但注射量为2.0mg的疗效并不优于0.5mg，且这两个剂量在每月给药和PＲN方案中的效果并未见明显差异。
贝伐单抗(bevacizumab):贝伐单抗是可结合VEGF亚型的重组人IgG1单克隆抗体，于年被美国FDA批准作为静脉转移性结直肠癌和其他肿瘤性疾病的静脉化疗药物，因与雷珠单抗有类似结构而被应用于眼科的新生血管性疾病。洪浩等的随访结果表明贝伐单抗可明显减轻nAMD患者的黄斑水肿，并且一定程度上改善患者视力。IVAN试验、LUCAS试验等均证实贝伐单抗和雷珠单抗在治疗nAMD方面同样安全有效。近来的一项回顾分析表明玻璃
体腔内注射抗VEGF药物与心血管或非眼部出血事件的显著增加并无明显联系。
阿柏西普(Aflibercept):阿柏西普是一种重组融合蛋白，可与VEGF-A、B及胎盘生长因子特异性地结合。Schmidt-Erfurth等的研究表明了阿柏西普与雷珠单抗之间类似的视觉增益及安全性，此外，在雷珠单抗组26.5%的患者需要6次或更多的注射，而治疗组阿柏西普组仅为15.9%。
康柏西普(Conbercept):康柏西普是由国内自主研制生产的VEGF受体和人免疫球蛋白Fc片段重组的新型受体融合蛋白，并在年12月被批准用于nAMD的治疗。康柏西普可与VEGF-A、B、C、PIGF特异性结合，使VEGF与受体结合被竞争性抑制，以达到抑制新生血管形成的目的。余岚等研究发现康柏西普玻璃体腔内注射可显著改善nAMD患者的视力，且治疗过程中未见严重不良事件发生。
其它药物:目前常用的药物有曲安奈德、地塞米松，皮质类固醇类药物的抗感染作用强，能使血管的通透性减低，减轻视网膜的水肿及渗出，抑制CNV的形成。但仍有高眼压、感染及视网膜毒性反应等不良反应出现。此外，AMD患者口服叶黄素可一定程度上提高黄斑区色素的密度，但病情严重患者的疗效较差。
联合治疗PDT是通过独特的血管闭塞性机制封闭血管，而抗VEGF药物却不能破坏现有的CNV，因此抗VEGF药物和PDT联合治疗可通过封闭现有CNV和预防新生CNV而发挥协同效应。YiDong等的研究表，明抗VEGF药物联合PDT治疗可提高患者视力，改善视网膜血流动力学、减少视野缺损，且可减少抗VEGF药物治疗的频率。
基因治疗Campochiaro的研究表明，新兴出现的基因治疗方案在动物试验中可有效地抑制新生血管的形成。但该方案仍处于初级研究阶段，其安全性及有效性等仍待近一步研究。
不同类型的nAMD的一线治疗方案仍不尽相同。经典为主型CNV的一线治疗为抗VEGF药物，若患者难以坚持定期就诊，可采用二线治疗，即抗VEGF药物+PDT的联合治疗方案。微小经典型CNV目前仍以抗VEGF药物为一线治疗方案。而如果有证据提示隐匿型CNV近期病情有进展者，可采用抗VEGF药物治疗方案。此外，黄斑中心凹外CNV可使用局部激光光凝治疗或抗VEGF药物治疗。
三、结论
新生血管性AMD对老年患者的视力产生了严重的损害，使老年人的生活质量明显下降。本文综述了新生血管性AMD发病的主要危险因素以及治疗方法的研究现状，有助于在临床工作中通过对患者各项可改变危险因素的干预，如吸烟、饮酒、不良生活习惯、不健康饮食结构等，从而预防AMD发生，延缓疾病进展过程;并可根据患者疾病的特征，为其选择最适合的治疗方法。
作者：戴青高自清
作者单位：蚌医院眼科
出处：《临床眼科杂志》年第26卷第1期
