医院眼科教授兼巴登巴登市视网膜研究所主席AlbertJAugustion教授介绍了一项关于缓释剂类固醇——地塞米松（DEX）植入剂用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的研究（MEAD），指出3年内给予患者4~5次的DEX植入剂玻璃体内注射能显著改善最佳矫正视力（BCVA）和黄斑中心凹处视网膜厚度（CRT），人工晶状体眼接受DEX植入剂治疗的效果明显优于有晶体眼，因为类固醇激素可诱导有晶状体眼发生白内障，在实施白内障摘除术后，有晶体眼接受该治疗的获益恢复，而且DEX植入剂的安全性较高。
Ⅰ.糖尿病视网膜病变（DR）的病发机制包含了多种因素并涉及炎症和氧化应激
A．晚期糖基化终末产物（AGE）是糖尿病患者持续高血糖引起体内多种蛋白质非酶糖基化而形成，被认为在引发DR微血管并发症的过程中起到重要的作用，包括激活炎症通路和产生活性氧。
AGE受体（RAGE）会引起白细胞介素-6（IL-6）和血管内皮生长因子（VEGF）上升，而且线粒体呼吸功能中的AGE相关变化会增加活性氧的形成。
B．DME是由糖尿病引起最常见的并发症，扩大的高渗透型毛细血管和微动脉瘤中的血液渗漏导致视网膜积液，从而给患者造成严重的视力损害。
C．由于DME的病发机制包含了多种因素，人们对该疾病尚未完全理解。类固醇药剂可以抑制包含血视网膜屏障损害在内的多种炎症过程，因此被视为治疗DME合理的方案。
1.类固醇药剂可抑制VEGF和其他细胞因子的生成和释放，减少白细胞迁徙和稳定血管内皮细胞。
2.DME多样的病发机制解释了为何抗VEGF疗法对一些患者的疗效甚微，而使用类固醇却颇有疗效。
Ⅱ.类固醇用于治疗DME的早期资料
给予玻璃体内注射曲安奈德（TA）是最常见的治疗DME的方案
一项大型、随机研究显示，对于DME患者，采用玻璃体内注射TA的疗效与采用黄斑区激光的疗效并无显著差异。但是，有晶状体眼患者采用TA注射治疗1年后，其疗效会因白内障病情的发展而有所下降。
Ⅲ.缓释剂植入法
A．地塞米松是一种比TA更有抗炎效果的类固醇皮质激素，但缺点是，地塞米松在玻璃体内注射后会迅速挥发。
B．由于地塞米松的半衰期过短，DME可能会发展成慢性，因此考虑使用缓释型地塞米松以提供相同水平的疗效，从而无需频繁注射。
Ⅳ.缓释剂DEX在玻璃体内植入（DEX植入剂）
A．DEX植入剂是一种可生物降解的植入剂，可保证几个月内缓慢释放DEX。
B．DEX植入剂被批准用于治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿和非传染性眼后段葡萄膜炎，同时治疗DME的研究调查也正在进行中。
Ⅴ.DEX植入剂治疗DME的三期研究（MEAD）
A．研究设计和患者筛选
1.一项为期3年、随机、多中心、三期临床对照试验（MEAD）对DEX植入剂（按剂量分为0.7mg组和0.35mg组）应用于DME患者的安全性和疗效进行评估。
2.患者入选标准包括确诊为DME患者，BCVA的ETDRS字母数在34~68之间，以及光学相干断层扫描（OCT）显示患眼CRT≥μm。
3.研究期间会定期对患者进行40次的随访，满足重新治疗标准的患者允许再次治疗，但频率不得超过6月/次。
4.在研究期间不允许患者接受辅助治疗；任何需要补充治疗的患者都可在研究开始之前退出研究并接受补充治疗。
5.主要转归为BCVA改善≥15个字母的患者数（通过末次观测值对目标人群进行分析）。
6.使用曲线下面积（AUC）分析基线BCVA平均变化。
7.安全测量包括不良反应事件和眼压（IOP）。
B．结果
1.总共例DME平均病程为24.9月的患者被纳入研究；接受过激光治疗、类固醇治疗以及抗VEGF治疗的患者达到了72.2%。
2.0.7mg组患者平均注射数为4.1次；0.35mg组为4.4次；对照组为3.3次。
3.主要转归：0.7mg组患者BCVA改善≥15个字母的比例为22.2%，高于0.35mg组（18.4%）和对照组（12.0%）（P≤0.）。
0.7mg组患者基线BCVA平均变化（3.5个ETDRS字母）和0.35mg组BCVA平均变化（3.6个字母）都要高于对照组（2.0个字母）（P≤0.23）。
4.黄斑区解剖结构（平均CRT的变化）的改善程度显示，0.7mg组患者的平均CRT减少.6μm，0.35mg组患者减少.9μm，对照组减少了41.9μm（P＜0.）。
5.该研究中，人工晶体状眼的视力改善情况每年都是一致的。
a.0.7mg组中人工晶体状眼患者的BCVA改善≥15个字母的比例为23.5%，0.35mg组为15.9%，对照组为10.9%（P=0.）。
b.0.7mg组的人工晶体状患眼的平均BCVA改善为6.5个ETDRS字母，0.35mg组为5.9个字母，对照组为1.7个字母（P≤0.）（见图）。
6.由于类固醇诱发白内障会影响视觉转归，DEX植入剂组有晶体状眼在治疗1年后BCVA改善程度有所减少。
0.7mg组有晶体状患者眼出现≥1个与白内障相关的不良反应事件的发生率为67.9%；0.35mg组为64.1%；对照组为20.4%。接受白内障手术后，各组的不良反应事件发生率分别为59.2%（0.7mg组）、52.3%（0.35mg组）和7.2%（对照组）。
7.在接受白内障手术康复后，有晶状体眼接受DEX植入剂后的视力改善水平与人工晶状体眼一致。
8.白内障手术后，患者出现最常见的不良反应事件是IOP增加。
a.各组IOP≥25mmHg的发生率分别为32.0%（0.7mg组）、27.4%（0.35mg组）以及4.3%（对照组）。
b.各组患者降眼压药物使用率分别为41.5%（0.7mg组）、37.6%（0.35mg组）和9.1%（对照组）。
c.DEX植入剂组（0.7mg组和0.35mg组）中各有1例患者需行青光眼手术来治疗因类固醇诱发的IOP增加。
C．结论
1.给予患者平均4~5次的DEX植入剂注射，患者BCVA和CRT可得到显著的获益
2.由于晶状体眼因类固醇诱发白内障的发展，因此人工晶状体眼的得到获益要更大
3.在晶状体眼行白内障摘除术后，DEX植入剂的治疗获益恢复正常水平
4.与其他眼内类固醇药物相比，DEX植入剂的安全较高
Ⅵ.既往关于DEX植入剂应用于治疗DME患者的研究
A．一项前瞻性、为期6个月的研究，纳入55例DME和既往接受过玻璃体切除术的患者。研究显示，使用DEX植入剂治疗后，患者BCVA和CRT都得到了改善，无患者因IOP升高而需行激光治疗或外科手术。
B．另一项前瞻性研究，纳入16例慢性DME患者。研究显示，使用为期3个月的贝伐单抗注射后，CRT改善效果甚微；使用3个月的DEX植入剂注射后，BCVA和CRT改善效果显著。
C．一项回顾性研究，纳入58例DME病程长的患者，黄斑区激光治疗和抗VEGF治疗显示疗效甚微；使用为期6个月的DEX植入剂治疗后，BCVA和CRT得到显著改善。
D.一些小型病例系列报告显示，持久性DME患者在接受DEX植入剂治疗后，转归良好。
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