庞继景
GenSight是一家主要致力于开发商业化视网膜神经退行性疾病创新基因疗法的生物制药公司。该公司已于年9月向欧洲药品管理局提交了基因疗法药物：Lumevoq的上市营销授权申请，并通过了格式审查程序，年10月29日正式进入审评程序。这个药物用于治疗由ND4线粒体基因突变（GA）造成的雷柏氏遗传性视神经病变。
GenSight联合创始人兼首席执行官BernardGilly表示：我们很高兴审评正式开始并期待回答欧洲药品管理局科学委员会可能提出的任何问题。与此同时，我们商业应用的准备工作将继续推进，确保雷柏氏遗传性视神经病变患者能尽快用上Lumevoq。
Lenadogenenolparvovec（商品名：Lumevoq）是一种以重组腺相关病毒2型为载体，包含编码人正常线粒体NADH脱氢酶4蛋白（ND4）的基因，该药专为治疗ND4基因突变（GA）相关的雷柏氏遗传性视神经病变而开发。
GenSight根据一项临床试验I/IIa期研究，和两项关键性临床III期的有效性研究及其长期随访研究，结合统计学的间接比较方法，确立了基因疗法与自然病史对比的药效和获益/风险比，并以此为基础提交了上市申请。
这款药物审查中的下一个重要节点是申请后第天的“暂停”，届时先进疗法委员会将提出首轮问题，公司需给出答复并提交与欧洲药品管理局事先沟通后达成一致的信息。
该公司正努力争取在年下半年向美国食品药品监督管理局提交Lumevoq的《生物制品上市许可申请》。
一.雷柏氏遗传性视神经病变简介
雷柏氏遗传性视神经病变（LeberHereditaryOpticNeuropathy，LHON），是一种视网膜神经节细胞及其轴索受到病理性损害后发生退行性变的线粒体遗传病。一般具有母系遗传的特点。
这一疾病由德国眼科医生TheodorLeber于年首先发现，目前预计全球患者将近70万人，其中中国的病人预计达10-13万人。
雷柏氏遗传性视神经病变可以发生在任何年龄段的人，但主要累及青壮年男性，发病年龄多为10-35岁，临床上表现为双眼同时或先后急性或亚急性无痛性视力减退，患者可呈现轻度、中度、重度到极重度不同程度的视力损害。常伴有色觉障碍，早期视网膜神经节细胞受累，其后继发视神经萎缩。视觉诱发电位VEP检查有助于了解视神经功能的状况。
97％的患者在一侧失去视力的一年内对侧逐渐受累，25％的患者双眼同时视力丧失。病变主要累及视盘黄斑束神经纤维。母系成员有发病或携带者家族史，线粒体DNA检测可以确定相关突变。
线粒体DNA突变是导致其发病的主要分子基础。到目前为止，已发现有50多个线粒体DNA突变与雷柏氏遗传性视神经病变有关。
雷柏氏遗传性视神经病变分为两大类：1.大多数患者是属于单个线粒体突变就足以导致疾病发生的类型；2.比较少见的，是需要协同不同基因突变才能导致疾病发生的类型。
第一种类型的雷柏氏遗传性视神经病变，绝大多数是由GA（ND4基因突变）、GA（ND1基因突变）或TC（ND6基因突变）三个线粒体原发致病突变中的一个所致，其余的线粒体突变一般称为继发性突变；亚洲人群雷柏氏遗传性视神经病变家系中ND4突变率很高，可达80-90%。
第二种类型的雷柏氏遗传性视神经病变的发病机理比较复杂，还需要继续深入的研究。同一个突变有些人发病，有些不发病，也就是不完全显性，是该病的一个特有现象。
有学者发现：携带同一个线粒体突变的家系之间和同一家族的母性成员之间，其表型如外显率和发病年龄，视力损伤程度存在很大差异;比如家族母系成员20个ND4突变携带者只有一个人发病,而另一个类似家系全部外显发病；研究发现，除了线粒体的原发ND4基因突变，这个全外显的家系还有一个细胞核修饰基因的突变。
进一步的功能研究提示，线粒体基因原发突变，虽然能造成线粒体功能障碍，但可能还不足以致病；是线粒体基因原发突变和其他修饰因子（如核修饰基因突变，线粒体DNA继发性突变）一起，能加重线粒体突变造成的功能障碍,加上环境因素(焦虑、紧张、劳累等),从而致病。
新的多重打击致病理论认为：线粒体基因原发突变，协同核修饰基因突变和/或线粒体基因继发突变，在环境因素诱发下，使其达到发病所需要的阈值而致病。而最近性连锁核修饰基因突变被证实和雷柏氏遗传性视神经病变的发病密切相关后，也可以部分解释为什么此病的病人以男性为多。
目前，雷柏氏遗传性视神经病变中，特别是ND6突变病人中，为什么自愈的比例较高；线粒体ND4基因增强疗法治疗一眼后，为什么另一未治疗眼的视力有时候也会改善；只针对核基因突变的单纯基因增强疗法临床上是否有效，特别是核基因突变对单纯线粒体ND4基因治疗预后的影响；一眼发病后，对另一眼的提前干预性ND4基因治疗，能否预防雷柏氏遗传性视神经病变的发病？以上几个问题，目前都还没有得出科学的结论。
所以即使这个药物获得批准应用，在临床实践中，还需要继续探索观察，争取尽快得到上述问题的答案。这样才能反过来指导进一步的临床治疗，包括ND4基因疗法适应症的精确选择。
目前这个单纯弥补线粒体基因突变的法国药物，主要针对发病时间较短的雷柏氏遗传性视神经病变患者。很多雷柏氏遗传性视神经病变的视神经萎缩，也就是视神经节细胞的变性程度，和时间成正比，因此预估ND4基因疗法对这类神经节细胞变性，也就是视神经萎缩较轻的患者有相对较好的疗效，是有一定道理的。
但是由于发病原因的多样性和复杂性，这种根据发病时间判断治疗后可能的疗效并不是绝对准确的。有些患者可能发病后迅速丧失视力，并很快出现视神经萎缩；而有些患者可能在相当长的一段时间内保留甚至恢复一定的视功能。所以，对于很可能涉及到疗效好坏的ND4基因增强疗法适应症的选择，很可能和对发病机制的理解息息相关。
二.雷柏氏遗传性视神经病变的线粒体突变及母系遗传
人类大部分的遗传物质在细胞核，少部分在细胞质。细胞质遗传一般表现为母系遗传的特征。线粒体是细胞质内的重要结构体，其DNA突变一般具有母系遗传的特征，不遵循孟德尔定律。一般线粒体突变个体的发病有一定的阈值，只有当异常的线粒体DNA超过阈值时才发病。
先证者的父母
先证者的父亲一般不会有携带致病突变的风险；其母亲通常携带线粒体DNA的致病突变，但其细胞内突变的线粒体DNA可能未达到阈值或在某种程度上受核影响而不一定发病。
先证者的同胞
先证者同胞的风险取决于母亲的遗传状况，如果母亲携带线粒体DNA致病突变，先证者的所有同胞将遗传该突变，但有些可能没有临床症状。
先证者的后代
携带线粒体DNA致病突变的男性一般不会将突变遗传给下一代；而携带线粒体DNA突变的女性不管发病与否，都会将突变遗传给后代。但线粒体致病突变的存在无法准确预测临床表现程度。
三.基因检测
虽然决定雷柏氏遗传性视神经病变病情的因素比较复杂。但近年来越来越多的研究表明，除了线粒体基因突变，一些常染色体的基因也会影响发病率，如OPA1基因，它的主要功能参与调节线粒体内膜和嵴的融合及分裂过程，此基因突变会破坏线粒体的结构，导致常染色体显性遗传性视神经萎缩。OPA1基因突变也会增大雷柏氏遗传性视神经病变的发病率。
线粒体疾病是最重要的视神经病变之一。有研究发现，在一些遗传性神经系统疾病中，KIF5A基因的突变会影响轴突转运和神经元的存活。高水平活性氧在受影响视神经细胞中调节KIF5A的表达,进而影响线粒体的轴突运动。KIF5A下调可能导致轴突线粒体分布异常，或导致神经丝转运丢失；KIF5A突变和线粒体ND4突变的联合作用可能是影响视神经细胞凋亡的重要因素；这类异常的线粒体运动与几种神经变性疾病有关，也影响雷柏氏遗传性视神经病变患者的视神经萎缩。
雷柏氏遗传性视神经病变家族内成员和家系之间呈现的表型差异和不完全外显的原因目前还不完全清楚。近几年来单基因遗传病的分子诊断效率迅速提升，技术方法取得了很大的突破。
我们和基因检测公司合作，运用靶向捕获和高分辨率测序技术对目前已知的核基因和线粒体基因进行共同检测。这种方法，是以系统疾病为重点的高效能检测；测序深度相对较深，检测准确率高；有助于雷柏氏遗传性视神经病变变异位点的精准查找，明确致病基因，揭示相关疾病致病机理；可辅助临床诊断，尤其是基因治疗前的基因诊断再确认；为将来的基因治疗奠定更坚实的基础。
庞继景医生出诊时间
初诊患者：每周二下午：14:30-17:30
复诊及遗传周四上午：8：00—12：00
地点：福建省厦门市思北区厦禾路号，厦门大学附属厦门眼科中心思北院区1号楼5楼5号诊室。
注意：
一、初诊病人：周二下午需要挂号进行包括基因检测在内的各项检查。（需要进行两天才能完成的眼底照相、OCT、ERG、VEP、视力/视野/色盲/验光等各项辅助检查）。
二、复诊及遗传周四上午挂号就诊。
预约-。最好提前两周预约。
希望进一步了解视网膜遗传病的相关知识及基因治疗进展，请
