本文原载于《中华眼底病杂志》年第2期
玻璃体腔注射雷珠单抗（IVR）治疗DME可改善患眼视力，减轻黄斑区水肿，但不同患眼治疗效果差异较大[1,2]。根据光相干断层扫描（OCT）显示的DME形态，DME被分为弥漫性黄斑水肿（DRT）、囊样黄斑水肿（CME）、浆液性视网膜脱离（SRD）3种类型[3]。每种类型具有自身特点的水肿形态，其发病的病理生理学基础也不完全相同[4]。不同患眼经IVR治疗后产生不同疗效的原因是否与其OCT分型有关目前并不明确。为此，本研究对比观察了不同OCT分型DME患眼经IVR治疗后的最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（CFT）及椭圆体带完整性的差异，初步分析了患眼椭圆体带完整性与视力的相关性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为遵循赫尔辛基宣言，医院伦理委员会审核批准并获得所有患者及家属知情同意的回顾性研究。
年1月至年12月在我院眼科行IVR治疗的DME患者85例85只眼纳入本研究。其中，男性42例42只眼，女性43例43只眼。年龄45～72岁，平均年龄61岁。参照文献[5]确立本组患者的纳入标准：（1）成人2型糖尿病，内分泌科系统性治疗3个月，血压/90mmHg（1mmHg=0.kPa）；（2）CFT≥μm；（3）早期治疗DR研究（ETDRS）视力表检测BCVA，转换为Snellen视力为20/～20/40；（4）无出血、增生等玻璃体手术适应证；（5）初次注射前半年内未行白内障手术；（6）初次注射前4个月内未进行任何DR相关治疗；（7）中心凹无血管区域没有广泛出血及渗出；（8）OCT检查显示无明显的玻璃体视网膜牵拉。排除影响视功能的晶状体混浊等眼部其他疾病。所有患眼均符合临床有意义的黄斑水肿的诊断标准[2]。
所有患眼均行BCVA、OCT检查。其中，BCVA检查采用ETDRS视力表进行，结果转换成最小分辨角对数（logMAR）视力进行统计分析。采用频域OCT仪（德国海德堡公司）并参照文献[6]的方法，以黄斑中心凹为中心，测量患眼视网膜神经上皮层内界膜至视网膜色素上皮（RPE）层强反光带内侧的距离，并以此作为CFT。扫描长度统一为6mm，可根据病灶大小对扫描长度进行调整；扫描深度4mm，扫描分辨率5μm。测量由两名经验丰富的技师完成，重复测量3次，取平均值。参照文献[7]的方法，观察患眼经中心水平扫描线上、中心μm范围内椭圆体带反射光带的完整性。将椭圆体带完整性分为存在或缺失两类。反射光带完整无缺为存在，以（+）表示；反射光带完全或部分缺失为缺失，以（–）表示。根据频域OCT检查结果，参照文献[5]的方法将DME分为DRT、CME、SRD3种类型。以黄斑区2个视盘直径（DD）及以上面积视网膜海绵样水肿致视网膜内弥漫性弱反射为DRT；以黄斑区视网膜内强反射间隔形成大小不一的虫洞样弱反射囊区为CME；以黄斑区视网膜神经上皮与RPE分离为SRD。DRT为纯粹黄斑区视网膜海绵样水肿致视网膜内弥漫性弱反射；如DRT合并CME，则归为CME；如DRT、CME合并SRD，则归为SRD。
85例85只眼中，DRT31例31只眼（DRT组），占36.37%；CME29例29只眼（CME组），占34.12%；SRD25例25只眼（SRD组），占29.41%。3组患者例数、平均年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1C）、非增生型DR（NPDR）及增生型DR（PDR）所占比例、DME病史、平均logMARBCVA比较，差异均无统计学意义（P0.05）；平均CFT比较，差异有统计学意义（P0.05）（表1）。DRT组、CME组、SRD组患眼中，椭圆体带（+）眼数分别为23、15、9只眼；3组椭圆体带（+）眼数比较，差异有统计学意义（χ2=8.，P=0.）。
所有患眼常规行IVR治疗，玻璃体腔注射10mg/ml雷珠单抗0.05ml（含雷珠单抗0.5mg）。治疗后随访时间6～12个月，平均随访时间（9.21±3.56）个月。治疗后1d、1周、1个月及以后每间隔1个月进行复查，采用与治疗前相同的设备及方法进行检查。重复注射标准：（1）BCVA下降5个字母；（2）CFT增加μm。终止注射标准：（1）连续2次复查患眼BCVA84个字母；（2）至少连续注射2次后，连续3次复查视力稳定，没有进一步改善。85只眼注射次数为2～6次，平均每只眼注射（3.74±1.28）次。DRT组、CME组、SRD组患眼平均注射次数分别为（3.10±1.04）、（3.76±1.19）、（4.52±1.26）次。3组患眼注射次数比较，差异有统计学意义（F=10.，P0.05）。以治疗后3、6、12个月为疗效判定时间点，对比分析3组患眼BCVA、CFT的差异。将logMARBCVA分为0.1、0.1～0.5、0.5共3段，分析不同logMARBCVA分段与椭圆体带完整性的相关性。
采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析处理，所得数据以均数±标准差（±s）表示。组内比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析。按视力分段交叉比较，Fisher精确概率检验分析logMARBCVA与椭圆体带完整性之间的非随机相关性。P0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后3、6、12个月，DRT组患眼平均logMARBCVA分别为0.36±0.18、0.38±0.15、0.39±0.23，CME组患眼平均logMARBCVA分别为0.45±0.21、0.48±0.20、0.53±0.27，SRD组患眼平均logMARBCVA分别为0.53±0.24、0.56±0.25、0.62±0.28。治疗后3、6、12个月，DRT组（t=7.、6.、6.，P=0.、0.、0.）、CME组（t=8.、6.、5.，P=0.、0.、0.）患眼平均logMARBCVA均较治疗前明显提高，差异有统计学意义。SRD组患眼治疗后3、6个月，平均logMARBCVA较治疗前明显提高，差异有统计学意义（t=5.、3.，P=0.、0.）；而治疗后12个月，平均logMARBCVA较治疗前无明显变化，差异无统计学意义（t=2.，P=0.）。治疗后12个月，DRT组分别与CME组、SRD组患眼平均logMARBCVA比较，差异有统计学意义（t=–2.，–3.，P=0.、0.）；CME组与SRD组患眼平均logMARBCVA比较，差异无统计学意义（t=–0.，P=0.）（图1）。
治疗后3、6、12个月，DRT组患眼平均CFT分别为（.45±40.81）、（.06±38.44）、（.77±48.14）μm；CME组患眼平均CFT分别为（.31±46.97）、（.28±43.17）、（.76±43.18）μm；SRD组患眼平均CFT分别为（.68±62.13）、（.04±57.25）、（.76±63.63）μm。DRT组（t=12.、10.、9.，P=0.、0.、0.）、CME组（t=13.、11.、10.，P=0.、0.、0.）、SRD组（t=11.、10.、9.，P=0.、0.、0.）患眼平均CFT均较治疗前明显降低，差异有统计学意义。治疗后12个月，DRT组与CME组患眼平均CFT比较，差异无统计学意义（t=–2.，P=0.）；SRD组分别与DRT组、CME组患眼平均CFT比较，差异有统计学意义（t=–3.、–1.，P=0.、0.）（图2）。
治疗后12个月，DRT组、CME组、SRD组患眼中，椭圆体带（+）眼数分别为28、24、20只眼；3组椭圆体带（+）眼数比较，差异无统计学意义（χ2=1.，P=0.）。
视力分段交叉比较结果显示，治疗前及治疗后12个月不同logMARBCVA分段患眼椭圆体带完整性存在差异（χ2=20.、41.，P=0.、0.）（表2）。
3 讨论
DRT、CME、SRD3种类型DME之间存在着不同的病理生理学机制[4]。DRT较CME、SRD更为常见，患眼具有更好的基线视力，平均注射次数更少，但基线视力差异并不明显[8]。本研究结果显示，治疗后12个月，DRT组患眼BCVA较CME、SRD组患眼提高明显。DRT型DME发病机制可能是毛细血管损伤和血视网膜屏障的破坏增加了血管的通透性，导致视网膜局部渗液及弥漫性黄斑水肿改变。VEGF是一种多功能生长因子，通过破坏视网膜血管内皮细胞紧密连接、增加血管通透性，从而使细胞外液体积聚[9]。而雷珠单抗与VEGF具有较高的亲和力，抑制了VEGF与其受体的结合，起到抑制血管渗漏、减轻DRT黄斑水肿的作用[10]。另外，可能DRT作为DME早期改变，是一种OCT显示下既没有囊样改变也没有视网膜下液体的DME，因此有比较好的预后。
CME型DME发病机制除了与VEGF相关外，还与前列腺素及炎性细胞因子等有关[11]。因此，单纯抗VEGF药物治疗对CME型DME改善效果并不明显。研究报道，玻璃体腔注射糖皮质激素可以有效拮抗前列腺素及其他炎性细胞因子，较单纯抗VEGF药物治疗更能有效抑制CME型DME[12]。本研究结果显示，IVR对CME型DME的治疗作用虽不及DRT理想，但治疗后12个月患眼CFT、BCVA均改善明显。说明VEGF可能在其发病机制中产生部分作用。有研究发现，CME囊腔有两种形式存在，大囊腔位于外丛状层，小囊腔位于内核层[13]。因此，我们分析IVR对CME型DME的治疗作用也可能取决于囊腔存在的形式，但这有待于进一步研究证实。
SRD型DME的发病机制可能与持续炎症及缺血性坏死导致RPE层功能紊乱，不能有效的转运液体，导致大量液体及蛋白通过外界膜渗漏致视网膜下有关[14]。因此，RPE损伤在SRD发病机制中有重要作用。研究发现，玻璃体腔注射糖皮质激素的抗炎疗法不能有效治疗SRD[8]。尽管SRD发病机制并不明确，但本研究结果显示，IVR对其也有治疗作用。本组SRD患眼治疗前BCVA较差，平均注射次数为（4.52±1.26）次，注射频率较高；治疗后患眼BCVA、CFT较治疗前有改善，但BCVA改善程度较DRT患眼差。我们分析其可能原因是SRD主要与RPE屏障障碍有关，对抗VEGF药物治疗反应不佳[3]。
我们还发现，IVR治疗后视网膜形态改变与视力改变不成正比。椭圆体带完整性在治疗前后与视力均有明显相关性。尽管有研究表明，椭圆体带完整性和视力相关[15]；但这些研究大多为回顾性横向研究，并没有观察治疗进展、视网膜厚度等因素对视力的影响[16]。本研究结果显示，按需给予不同次数IVR治疗后，患眼椭圆体带完整性不断被修复，而其与视力提高密切相关。因此，虽然SRD患眼对抗VEGF药物治疗不敏感，但持续注射治疗对视力的恢复仍然有一定帮助。
本研究结果表明，DRT型DME在整个治疗过程中对IVR治疗反应好、注射次数少；SRD型DME患眼治疗前视力差，椭圆体带完整性差，对IVR治疗应答较迟钝。此外，椭圆体带完整性修复与视力提高密切相关。提示治疗前对DME进行OCT分型，对DME治疗方案选择及预后有较大指导意义。由于本研究为回顾性研究，样本数量、随访时间和评价标准等方面还存在一些不足，其研究结果有待多中心、大样本、长期随访的随机对照试验进一步验证。
参考文献（略）
（收稿日期：-10-11）
（本文编辑：唐健）
赞赏
